Nature:科学家发现FOX基因新功能

【字体: 时间:2008年08月05日 来源:Nature

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一种肝脏蛋白具有降低胆汁蓄积肝脏的能力,这一发现有助研发新型肝病治疗手段。
宾夕法尼亚大学医学院的研究者最近发现一种新蛋白,名为FOXA2的蛋白,FOXA2控制肝脏的胆汁浓度。FOXA2可能成为治疗胆酸盐相关疾病的新靶位,也就是说FOXA可能成为肝病研究的新焦点。关于FOXA2的最新研究成果发表在本周的《Nature Medicine》上。

  

一种肝脏蛋白具有降低胆汁蓄积肝脏的能力,这一发现有助研发新型肝病治疗手段。

 

宾夕法尼亚大学医学院的研究者最近发现一种新蛋白,名为FOXA2的蛋白,FOXA2控制肝脏的胆汁浓度。FOXA2可能成为治疗胆酸盐相关疾病的新靶位,也就是说FOXA可能成为肝病研究的新焦点。关于FOXA2的最新研究成果发表在本周的《Nature Medicine》上。

 

图片说明,变异小鼠(FOXA2突变小鼠,不再表达FOXA2蛋白),胆酸盐蓄积在肝脏中无法清除,最终导致肝损伤。

 

肝细胞分泌的一种外分泌液,胆汁有肝细胞分泌,储存在胆囊中,通过胆管输送至小肠,促进小肠消化脂肪,溶解胆固醇。胆酸盐是胆汁中的一种化学物,在小肠消化食物过后胆酸盐又被小肠重新吸收,肝细胞重新吸收胆酸盐后又将它用于分泌胆汁。胆酸盐就在重新吸收和重新分泌间保持一个动态的平衡。当过量的胆酸盐沉积在肝脏中,就会导致机体功能失衡,产生疾病。

 

与胆酸盐浓度有关的疾病有原发性硬化性胆管炎(primary sclerosing cholangitis ,PSC),以肝内外胆管的慢性纤维化狭窄和闭塞为其特征,胆汁运输障碍。研究者发现,患有胆管闭锁的儿童和患有PSC的成年人他们的病因虽不一样,但是由一个共同点就是,肝脏中FOXA2的表达量剧减。FOXA2蛋白可调节一种传递蛋白的表达,传递蛋白促进胆汁从肝脏分泌到小肠,并与几个酶共同促进胆汁的消化功能。新的研究结果表明,维持FOXA2的表达量可能成为新的治疗手段。

 

在原发性硬化性胆管炎(PSC)的病例中,由于胆汁输送障碍,导致胆管发炎,常时间的发炎导致肝脏损伤。引起原发性硬化性胆管炎的原因暂时不清楚,但是自身免疫性PSC可能增加患者肝硬化和肝癌的风险。胆管闭锁是一种先天性的缺陷疾病,患者没有胆管开口,肝细胞分泌的胆汁没有管道可排放,因此导致胆汁蓄积在肝脏中,肝细胞被灼伤,肝脏硬化。

 

遗传学博士,文章高级作者Klaus Kaestner博士,将这一基因家族命名为FOX 基因家族,Klaus Kaestner博士实验室先前的研究这证实,FOXA2基因在肝脏葡萄糖代谢的调节中起重要作用。

文章第一作者Irina Bochkis说,我们的研究目的在于使用遗传组学信息研究新陈代谢疾病,通过一种ChIP on Chip的技术筛选肝细胞表达FOXA2的DNA信息。Irina Bochkis是Kaestner实验室的博士后学者,主要研究方向是基因组学和计算机生物学,Kaestner实验室是宾夕法尼亚大学医学院遗传学系糖尿病、肥胖和新陈代谢研究组的分部实验室。

 

ChIP-on-Chip测定法是一种染色质免疫沉淀作用的基因芯片技术。

 

在这一实验中,有两个步骤,首先从肝细胞中抽提染色质(DNA和蛋白质),接下来使用FOXA2特异抗体进行孵化洗涤,把含有FOXA2的DNA和蛋白质沉淀下来(纯化的目的)。这一免抗体与FOXA2结合后形成三明治形状,一边连接FOXA2蛋白,一边连接DNA。接下来,使用一种洗脱液,将FOXA2和蛋白质洗脱,只留下DNA,再将DNA通过芯片扫描。芯片就可检测到与FOXA2表达相关的DNA序列片段。

 

Bochkis告诉我们,令我们惊奇的发现,与FOXA2表达相关的基因大部分都与脂肪和胆固醇代谢有关。

 

这一研究同时也在小鼠模型中进行,研究者将小鼠的FOXA2基因敲除,再将变异小鼠与正常小鼠进行比较,结果发现变异小鼠肝脏内胆酸盐蓄积,无法清除过量的胆酸盐,导致肝损伤。此外,对PSC患者和胆管闭锁患者进行肝脏活组织检查,结果发现患者肝细胞里FOXA2表达量为零。这些数据表明,低FOXA2表达量可能加速肝脏的损伤。

 

Bochkis说,假如有一种药物或是DNA疗法可促进FOXA2在肝脏中的表达,那么PSC患者和胆管闭锁患者就有治愈的希望。为了加深对FOXA2的了解,我们将继续开展基础研究工作,研究FOXA2自我调控的机制。

 

(生物通 张欢)

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