中外科学家发现癌症新调控机制

　　

生物通报道：来自德州大学安德森癌症和肿瘤中心（M.D. Anderson Cancer Center）癌症和肿瘤生物学系，台湾中国医药大学（China Medical University Hospital），加州大学戴维斯分校，加拿大麦吉尔大学（McGill University）等处的研究人员提出了一种细胞生长和肿瘤发生的全新途径，为进一步了解细胞发育，以及癌症肿瘤病变提供了重要信息。这一研究成果公布在《Nature Cell Biology》杂志上。

领导这一研究的是安德森癌症和肿瘤中心的洪明奇教授，现任安德森癌症和肿瘤中心分子细胞癌症和肿瘤学系主任及教授，兼任乳癌症和肿瘤基础研究中心主任。洪明奇教授曾利用实验证明“上皮细胞生长因子受体”具有转录因子的特性，这易生物学上的理论刺激了抗癌药物的研究与发展。

在2007年他与他的同事还发现TNF-α可以作为连接炎症和癌症病理学的一个调控关联子，这剖析了这一途径中的分子与细胞机制，证明这一途径是炎症介导的肿瘤血管新生过程中的一个关键途径，并且也许可以作为人类癌症临床干涉的一个靶标。

在这篇文章中，研究人员主要靶定了RAS–ERK途径，Ras/ERK MAP激酶信号级联反应受一些胞外刺激而活化，在许多细胞进程中起着关键作用。组成此级联放大反应的分子存在于不同的亚细胞器中，级联放大活化发生的具体位置依赖胞外刺激而定。 ERK活性会影响细胞间质中分子的活性，也可以影响核内靶基因的开启或关闭。

研究人员发现Erk可以通过直接与叉头框(forkhead box，Fox)蛋白家族的FOXO3a（叉头框蛋白家族是一类DNA结合区具有翼状螺旋结构的转录因子，生物通注）相互作用负调控这一蛋白，从而影响细胞增殖和肿瘤发生，在这个过程中，发生了FOXO3a的Ser 294，Ser 344 和Ser 425的磷酸化。

并且研究人员还发现Erk磷酸化的FOXO3a可以通过一个MDM2介导的泛素-蛋白酶体途径降解，但是非磷酸化的FOXO3a突变则对这种相互作用没有反应，并且能被MDM2降解，从而导致对于细胞增殖和肿瘤发生的强烈抑制。

因此研究人员认为这说明了一种新的调控机制，即通过RAS–ERK和MDM2的FOXO3a负调控可以影响细胞生长和肿瘤发生。这为进一步了解细胞发育，以及癌症肿瘤病变提供了重要信息。

原文摘要：
Nature Cell Biology 10, 138 - 148 (2008)
Published online: 20 January 2008 | doi:10.1038/ncb1676
ERK promotes tumorigenesis by inhibiting FOXO3a via MDM2-mediated degradation
『Abstract』