Nature：肿瘤微环境新信号通路

　　

1980年发现果蝇的Hedgehog(Hh)的基因。Hedgehog(Hh)信号通路是一种在动物胚胎时期起重要作用的信号通路，充当控制细胞增殖和细胞命运的网络的一部分。Hedgehog基因是一种分节极性基因，因突变的果蝇胚胎呈多毛团状，酷似受惊刺猬而得名。哺乳动物中存在三个Hedgehog的同源基因：Sonic Hedgehog(SHH)、Indian Hedgehog(IHH)和Desert Hedgehog(DHH)，分别编码Shh、Ihh和Dhh蛋白。

 

近来的研究发现成熟器官形成和形态维持也需要通过Hh和Wnt通路。尤其是干细胞的自我更新和维持依赖于 Hh 通路活性。随着对Hh信号通路和肿瘤干细胞的深入研究，近年来已发现某些肿瘤与某种基因突变的高频率有关，而这种突变恰恰激活了Hh信号途径中的转译反应，导致肿瘤干细胞的无限增殖。

 

但一项新的研究表明，Hedgehog在癌症中并不直接作用于癌症干细胞，而是通过另外一种途径来诱发癌症。由癌细胞分泌的Hedgehog配体，在肿瘤表皮细胞中未能激活信号作用，而是在“基质”（stroma）上发挥作用（“基质”由细胞外基质、成纤维细胞、内皮细胞和微血管组成，恶性细胞着床于其中）。该配体能够促进肿瘤生长，但显然是通过调节肿瘤细胞微环境来促进肿瘤细胞生长。这些发现有丰富了肿瘤生长微环境调控的理论。

 

研究成果可能对癌症的治疗具有积极的意义。可发展以Hedgehog为靶位的药物拮抗剂作为抗癌治疗药物，这在癌症的临床治疗应用中具有重要意义。

 

原文摘要：A paracrine requirement for hedgehog signalling in cancer

 

【Abstract】

Ligand-dependent activation of the hedgehog (Hh) signalling pathway has been associated with tumorigenesis in a number of human tissues. Here we show that, although previous reports have described a cell-autonomous role for Hh signalling in these tumours, Hh ligands fail to activate signalling in tumour epithelial cells. In contrast, our data support ligand-dependent activation of the Hh pathway in the stromal microenvironment. Specific inhibition of Hh signalling using small molecule inhibitors, a neutralizing anti-Hh antibody or genetic deletion of smoothened (Smo) in the mouse stroma results in growth inhibition in xenograft tumour models. Taken together, these studies demonstrate a paracrine requirement for Hh ligand signalling in the tumorigenesis of Hh-expressing cancers and have important implications for the development of Hh pathway antagonists in cancer.

（生物通 张欢）