美助教王容博士发现卒中成因基因

　　

加州大学旧金山分校的王荣及同事日前发现一引发卒中（stroke，俗称中风）的基因，这一基因在胚胎发育期间调控血管分化，或分化形成动脉或分化形成静脉，血管的分化调控与导致脑血管堵塞引发卒中有莫大的干系。

 

王荣博士，早年毕业于中国四川大学，获生物学学士学位，后获得中国科技大学遗传学硕士学位。88年赴美留学，主修血管再生学。现任加州大学旧金山分校血管研究中心主任。

 

加州大学旧金山分校的研究者以小鼠为动物模型，新的研究成果可应用于进行性或是退行性脑部疾病的研究，比如说，脑动静脉畸形（brain arteriovenous malformation，BAVM），BAVM疾病的机制暂时不明，该疾病常发于年轻人。

 

脑动静脉畸形（BAVM）：是脑动脉和静脉间的直接联通，即动脉血不经过毛细血管直接进入静脉系统。直接联通使血管缠绕，血管扩大，导致血管易破裂，引发出血性卒中。由于大部分的脑动静脉畸形发生于发育中的脑组织，所以有半数的脑动静脉畸形容易导致儿童中风。

 

该研究结果发表在8月5号的《Proceedings of the National Academy of Sciences》上。

加州大学旧金山分校的研究团队鉴定了导致脑动静脉畸形的基因，Notch基因，它具有指导胚胎血管发育的功能，因此一旦发生变异就会导致脑动静脉畸形。研究小组使用遗传操作技术，激活Notch基因，脑上皮细胞里的Notch基因一直保持被激活的状态，结果诱发脑动静脉畸形。而当研究者关闭Notch基因，小鼠的畸形血管症状得到改善，畸形的血管被修复。

 

王容（Rong Wang，生物通译）博士表示，这是令人兴奋的事情，我们从来没有预料到有一个基因是引起脑动静脉畸形唯一根源。更令人惊喜的是，我们找到了抑制该Notch基因的方法，对患脑动静脉畸形的小鼠进行治疗后，所有的畸形的血管被修复。王容博士，加州大学旧金山分校血管研究中心助理教授，文章的高级作者。

 

全世界大约有100万人罹患脑动静脉畸形疾病，但是对这一疾病的分子机制人们知之甚少。美国国立卫生研究所资助了脑动静脉畸形的研究项目，现在治疗脑动静脉畸形的唯一办法就是外科手术，但是手术的过程常要考虑的问题就是可能会导致血管破裂。

 

文章的lead authorPatrick A. Murphy说，而我们的研究给脑动静脉畸形患者带来新的希望，因为关闭Notch基因可以逆转脑动静脉畸形患者的一系列症状，比如，瘫痪，共济失调，肌无力。Patrick A. Murphy，加州大学旧金山分校的生物医学工程学研究生，Notch基因开关的研究不仅有利于脑动静脉畸形疾病模型的研究，还能开发对Notch信号通路的研究。

 

文章的共同作者，生物医学研究生Tyson Kim说，研究脑动静脉畸形疾病模型不仅可提高脑动静脉畸形的治疗策略，还可加深对血管疾病的理解，改善其他器官血管异常的疾病，比如说，肺部和肝脏的血管梗阻疾病。也许我们的研究成果将逆转这些疾病的病程。

在此研究基础上，加州大学旧金山分校的研究者认为Notch基因是治疗脑动静脉畸形的最佳靶位，也是研究脑动静脉畸形病因的最佳靶位。王容和同事同时还研究Notch基因在其他器官动静脉畸形疾病中所起的作用。

 

王容博士认为，了解Notch基因只是研究的开端，从理论到实践临床应用还有很长的研究之路要走。希望未来能将研究成果应用于临床治疗中。

 

附

Notch是一类穿膜受体，广泛存在于所有已知动物细胞中。Notch介导细胞与细胞间的局部信号传递及相应的信号级联反应。Notch信号对多种组织、细胞的命运起重要作用，包括表皮、神经、血液、肌肉等组织。其信号异常导致个体严重的发育缺陷及病理情况。

 

原文摘要：Endothelial Notch4 signaling induces hallmarks of brain arteriovenous malformations in mice

 

【Abstract】

Brain arteriovenous malformations (BAVMs) can cause devastating stroke in young people and contribute to half of all hemorrhagic stroke in children. Unfortunately, the pathogenesis of BAVMs is unknown. In this article we show that activation of Notch signaling in the endothelium during brain development causes BAVM in mice. We turned on constitutively active Notch4 (int3) expression in endothelial cells from birth by using the tetracycline-regulatable system. All mutants developed hallmarks of BAVMs, including cerebral arteriovenous shunting and vessel enlargement, by 3 weeks of age and died by 5 weeks of age. Twenty-five percent of the mutants showed signs of neurological dysfunction, including ataxia and seizure. Affected mice exhibited hemorrhage and neuronal cell death within the cerebral cortex and cerebellum. Strikingly, int3 repression resolved ataxia and reversed the disease progression, demonstrating that int3 is not only sufficient to induce, but also required to sustain the disease. We show that int3 expression results in widespread enlargement of the microvasculature, which coincided with a reduction in capillary density, linking vessel enlargement to Notch's known function of inhibiting vessel sprouting. Our data suggest that the Notch pathway is a molecular regulator of BAVM pathogenesis in mice, and offer hope that their regression might be possible by targeting the causal molecular lesion.

 

（生物通 张欢）