Nature：程晓东发现DNA甲基化运作机制

　　

想象一下，如果没有复印机，要你手动拷贝一本书，要想到达精准的地步，不错漏任何一个字甚至是标点，这将是多么难的一件事。也许你会称它为不可能完成的任务，而我们人体内的细胞每一天都面对这种不可能完成的任务，细胞每分裂一次都要将细胞核里的遗传物质复制一次。细胞所面临的任务同样艰巨，不仅复制的DNA序列不能错，还有像我们行文里面的逗号一样的甲基化位点信息也不能错。

 

埃默里大学医学院的科学家们发现了哺乳动物真核细胞用于复制甲基化信息的分子机制。科学家们通过X射线衍射晶体分析法对UHRF1蛋白的SRA区域进行结构分析，他们发现在复制酶拷贝DNA序列的时候，这一蛋白起书签样的作用。

 

研究小组在本周《Nature》杂志上发表最新文章，文章主要内容在于描述这一蛋白与DNA结合位点的晶体结构。

 

甲基化位点可随DNA的复制而遗传，因为DNA复制后，甲基化酶可将新合成的未甲基化的位点进行甲基化。DNA的甲基化可引起基因的失活。甲基化位点可随DNA的复制而遗传，因为DNA复制后，甲基化酶可将新合成的未甲基化的位点进行甲基化。DNA的甲基化可引起基因的失活（基因沉默，不再表达蛋白）。

 

文章的高级作者生化学教授，乔治亚联盟杰出奖金获得者程晓东（Xiaodong Cheng）博士说，复制DNA序列的甲基化位点的信息必须可靠。否则的话，失去甲基化信息将导致严重的后果，基因的活性受到影响。

 

国立卫生研究所普通医学研究基金主管Peter Preusch博士说，哺乳动物在发育过程中，DNA甲基化是沉默基因的重要工具，一旦细胞里的DNA甲基化失效就可能导致癌症。干细胞分化成各种具体的功能细胞的过程也受甲基化的调控。

 

在哺乳动物细胞里，在甲基转移酶的催化下，DNA的CG两个核苷酸的胞嘧啶被选择性地添加甲基，形成5－甲基胞嘧啶，这常见于基因的5'-CG-3'序列。

 

当一个细胞在复制DNA时，一系列的DNA复制酶会参与其中，子代DNA序列仅保留甲基化信息标签，尚未甲基化。每一个新的子代DNA序列从复制样本链分离开来。UHRF1酶识别这些半甲基化的DNA序列，并召集甲基化酶聚合到子链上，完成DNA甲基化。

 

程博士说，UHRF1的一个重要的功能就是确保甲基化转移酶能在准确的时间里与准确的DNA位点结合。

 

科学家们为研究UHRF1基因的功能，将小鼠细胞里的UHRF1基因沉默掉，结果小鼠细胞更容易遭受DNA损伤剂的伤害（比如说辐射），并且小鼠胚胎发育也受到阻碍。其他的研究证实，癌细胞比起正常细胞来说，可表达更多的UHRF1。某些肿瘤抑制因子可通过甲基化而被沉默，因此甲基化异常也是导致癌症的重要原因。

 

令科学家们意想不到的是，UHRF1的SRA区识别半甲基化的DNA的方式很有意思，前所未闻。它会对DNA序列解螺旋，在识别甲基化位点。这一现象之前只在某些酶修饰DNA的过程中有见到。

程博士说，这意味着，UHRF1酶是DNA的守护者，它可在识别准确的甲基化位点后召集甲基化酶，或是在DNA受到损毁后召集修复酶来修补损伤的DNA。

 

原文摘要：The SRA domain of UHRF1 flips 5-methylcytosine out of the DNA helix.

Hashimoto H., et al Nature, advance online publication, Sept. 3, 2008

 

（生物通　张欢）