北大找出抗真菌药新靶位

　　

     烟曲霉菌以往被认为是一种弱致病菌，然而目前已经成为免疫受损人群中的主要致死原因，尽管应用抗真菌治疗，由该菌感染所引起的白血病患者的死亡率仍达到90％。免疫受损的主要人群包括，器官移植者、恶性血液病和艾滋病等，使得真菌感染成为医学界备受关注的问题，由烟曲霉菌等曲霉菌引起的侵袭性曲霉菌病已成为第二位的院内真菌感染，其病死率可高达60%～100%，是导致以上各种免疫受损患者死亡的一个重要原因。

    北京大学第一临床医院皮肤性病科真菌室和北大真菌病研究中心的一个课题组最近发现，破坏烟曲霉菌Afyap1和sho1基因及其产物的功能可以导致烟曲霉菌对反应活性氧（ROS）过度敏感。这一发现为发展新型抗真菌药物提供了新的靶点和新的思路。

    
        以往研究发现，烟曲霉菌孢子吸入人体肺组织后主要被人体免疫防御系统所释放的ROS所杀灭；在烟曲霉菌与机体的相互作用过程中，免疫受损个体由于免疫防御细胞数量减少且产生ROS的能力下降，故容易发生侵袭性曲霉菌病。

        他们的研究结果提示，通过破坏烟曲霉菌的Afyap1和sho1基因的功能，可以使吸入人体的烟曲霉菌更容易被人体免疫防御系统释放的ROS所杀灭，因此这些基因可能成为抗真菌药物的作用靶点，这为发展新型抗真菌药物提供了新思路。同时，敲除了这些基因的烟曲霉菌株对于常见抗真菌药物的敏感性不发生改变，但是含有额外拷贝上述基因的烟曲霉菌株则对某新型抗真菌药物发生了特异性耐药。

        在这一研究基础上，研究小组将进一步进行Afyap1转录因子介导烟曲霉菌对新型抗真菌药物发生特异性耐药的机制，以及Afyap1和sho1在侵袭性曲霉菌病发生中的作用方面的研究。    

 

附

 北大第一医院皮肤科揭示药物作用靶酶变异导致抗真菌药物失效

 

    北京大学第一医院皮肤科对国内首次分离的伊曲康唑获得性耐药系列烟曲霉菌株进行深入研究，终于揭开烟曲霉菌“逃脱”伊曲康唑“制裁”的秘密：原来是药物作用的靶酶变了身。
　

　 据介绍，烟曲霉菌以往被认为是一种弱致病菌，然而目前已经成为免疫受损人群中的主要致死原因，尽管应用抗真菌治疗，由该菌感染所引起的白血病患者的死亡率仍达到90％。对于侵袭性曲霉感染的治疗，目前首选三唑类药物伊曲康唑，但长期暴露于三唑类药物又是耐药发生的主要危险因素。
　　

    北大医院皮肤科花两年时间，首次从一位长期服用伊曲康唑的肺曲霉病患者体内连续分离得到6株烟曲霉菌（af1－6）。实验研究证实af1－6是在不同时间分离得到的同一菌株。分离得到的第一株菌af1是伊曲康唑敏感株，长期用药后得到伊曲康唑获得性耐药株af2，患者停药后烟曲霉菌株回复对于伊曲康唑的敏感性，分离得到af3。再次用药治疗，又得到了3株伊曲康唑耐药株。与此同时该科发现，耐药株af2的唑类药物作用靶酶在220位氨基酸由蛋氨酸变为了异亮氨酸，耐药株af4－6的唑类药物作用靶酶在54位氨基酸由甘氨酸变为了精氨酸，这便是它们对于伊曲康唑产生获得性耐药的分子机理之一。

（生物通 综合）