Cell子刊：染色体非整倍体异常关键基因

　　

科学家的研究披露唐氏综合症的致病机制，早期的胚胎干细胞在发育的过程中出现异常多了一个21号染色体拷贝，这一异常的遗传特性导致产生唐氏综合症。他们最新的研究结果发表在9月4号的《American Journal of Human Genetics》上。

 

该研究小组由伦敦医学院细胞和分子生物学教授Dean Nizetic带领，研究小组以小鼠遗传工程研究的胚胎干细胞（多一个21号染色体）为研究材料。科学家发现，多出的21号染色体（患者称21号染色体三倍体）是由一个基因变异所导致的，这个基因称为NRSF 或是REST，这一基因变异可导致发生一系列的级联反应，导致多个调控胚胎干细胞发育的基因产生异常。此外，研究者还发现，人类21号染色体上的DYRK1A基因过量表达也是引发唐氏综合症的一个重要原因。

 

唐氏综合症是染色体非整倍体异常的一种，染色体非整倍体异常是遗传物质异常丢失或是多出的疾病，比如说，染色体结构不完整，或是多出一个染色体。非整倍性引起的先天异常是导致欧洲和美国初生婴儿异常死亡的主要原因之一，一般高龄产妇容易怀有唐氏综合症的婴儿。在欧洲，患唐氏综合症的孩童有约50万人次。唐氏综合症患者比肌肉纤维患者和纤维囊性患者更难救治，因为纤维囊性和肌肉纤维化病都是由单个基因变异所致，而21号染色体上有300个基因，以前科学家们一直不清楚哪个基因是导致唐氏综合症的致病基因。

 

Nizetic教授和研究小组将继续展开深入的研究，找出引发唐氏综合症的基因级联反应，并且为唐氏综合症的治疗找出新的治疗靶位。

 

原文摘要：'DYRK1A-Dosage Imbalance Perturbs NRSF/REST Levels, Deregulating Pluripotency and Embryonic Stem Cell Fate in Down Syndrome

 

doi:10.1016/j.ajhg.2008.08.012

 

【Abstract】

Down syndrome (DS) is the most common cause of mental retardation. Many neural phenotypes are shared between DS individuals and DS mouse models; however, the common underlying molecular pathogenetic mechanisms remain unclear. Using a transchromosomic model of DS, we show that a 30%–60% reduced expression of Nrsf/Rest (a key regulator of pluripotency and neuronal differentiation) is an alteration that persists in trisomy 21 from undifferentiated embryonic stem (ES) cells to adult brain and is reproducible across several DS models. Using partially trisomic ES cells, we map this effect to a three-gene segment of HSA21, containing DYRK1A. We independently identify the same locus as the most significant eQTL controlling REST expression in the human genome. We show that specifically silencing the third copy of DYRK1A rescues Rest levels, and we demonstrate altered Rest expression in response to inhibition of DYRK1A expression or kinase activity, and in a transgenic Dyrk1A mouse. We reveal that undifferentiated trisomy 21 ES cells show DYRK1A-dose-sensitive reductions in levels of some pluripotency regulators, causing premature expression of transcription factors driving early endodermal and mesodermal differentiation, partially overlapping recently reported downstream effects of Rest +/−. They produce embryoid bodies with elevated levels of the primitive endoderm progenitor marker Gata4 and a strongly reduced neuroectodermal progenitor compartment. Our results suggest that DYRK1A-mediated deregulation of REST is a very early pathological consequence of trisomy 21 with potential to disturb the development of all embryonic lineages, warranting closer research into its contribution to DS pathology and new rationales for therapeutic approaches.

唐氏综合症（DownSyndrome）又称蒙古症，由于此症首先为英籍医生Dr.J.L.Down评述，此外患者的外貌又酷似西方人心目中的东方人、因而得名。

 

唐氏综合症是由于先天染色体异常引起。大部分患者的第二十一对染色体在遗传分裂时发生错误，引致细胞核含有额外染色体；小部分则因易位而引起。

 

症状：

唐氏综合症的小孩外貌以至体质上都有很多明显的症状。他们智能较正常小童低，通常智商只有40至60，但性格温驯。患此症的小孩发育迟缓，加是肌肉张力低，令他们学习坐立及走路也比正常小孩迟。他们也有很特殊的面貌，易于辨认，又患此症的小孩通常双眼距离较远、眼睛向上斜、鼻梁骨平坦，嘴、牙齿及耳朵均细小，大部分患者手掌纹呈猿型（俗称断掌），手指呈特殊的蹄状纹，第一及第二双脚趾的距离特宽。

 

治疗：

由于目前仍未发明能提高弱智者智力的药物；故治疗唐氏综合症主要以启导为主。然而，经常伴随此症发生的疾病如呼吸系统感染、肠胃道闭塞。先天性心脏病及甲状腺功能不全等，则可以治愈或控制。

 

预防：

唐氏综合症平均发病率为1/600，而高龄产妇孕育的婴儿，发病率高5倍以上。男性患者多为不育，但女性患者遗传给下一代的机会可高至1/2。此外，5％患者属易位型，这类遗传性颇高，与母亲年纪无关，亦可以无任何家族史、故患者必须接受染色体确诊及捡查有没有易位。

 

在怀孕初期脸检验胎儿织绒毛或羊水内细胞，辅出超音波扫描器看胎选的头及手脚，可以确断胎儿有否患上唐氏综合症，从而由家长决定是否需要人工流产。

 

 

（生物通 张欢）