百人博士李巍《Schizophrenia Res》成功构建sdy小鼠模型

　　

中国科学院遗传与发育学生物研究所又传来好消息，9月5号，《Schizophrenia Research》刊登了来自发育生物学中心的研究员李巍博士最新的研究成果。

 

今年，李巍博士连发三篇高质量文章，今年5月，与北大周专实验室合作在Journal of Cell Biology杂志上发表的DTNBP1基因在精神分裂症疾病中的作用机制研究，同期被该杂志重点推荐，同时被Nature China选为高亮文章报道。9月，与首都医科大学宣武医院皮肤性病科连石教授合作发现白化病的4个关键基因（相关的文章详见生物通前期报道，中科院发现4个白化病基因http://www.ebiotrade.com/newsf/2008-9/200891172147.htm），9月2号相关文章发表在国际权威学术刊物《皮肤病科学杂志》上。

 

 李巍，中科院遗传与发育学生物研究所研究员，主要研究的领域：以疾病家系或动物模型为基础，利用定位侯选克隆策略，针对中国人群中危害大或发病率较高的疾病，对相关基因进行基因组定位、候选基因的突变分析和功能鉴定等。结合转化医学研究手段，建立相应的基因诊断方法和确定药物靶点。　

 

在最新的研究中，李巍成功地构建了sdy小鼠DTNBP1缺陷型（精神分裂症表型）。　　

 

精神分裂症(schizophrenia)是一类遗传度较高的精神疾病，全球人群患病率为0.5-1.0%。研究表明它可能是一种突触疾病，但它的突触病理变化和突触传递异常的细节还不清楚。

 

DTNBP1 （dysbindin-1 gene）是精神分裂症主要的易感基因之一，它编码溶酶体相关细胞器生物发生复合体-1 (BLOC-1) 的亚基之一Dysbindin，参与溶酶体相关细胞器的生物发生。李巍及其合作者以前的研究已证实sdy小鼠Dtnbp1基因的缺失突变，导致该基因编码的蛋白不表达(Li, et al. Nat Genet, 2003)，透射电镜观察发现sdy小鼠海马CA1区不对称突触中，突触小泡数量减少、体积变大, 表明DTNBP1参与突触小泡（被认为属于一类溶酶体相关细胞器）的发生。在此基础上，利用碳纤电极安培法，全细胞膜片钳等实验技术研究嗜铬细胞和海马神经元的胞吐现象，发现sdy细胞释放池减小、小泡释放动力学减慢。提示该蛋白在突触小泡的发生、小泡递质释放的启动和融合等突触前多个环节中起重要调节作用。该项研究是由北京大学周专实验室和李巍组合作完成的。该论文发表在今年5月26日的Journal of Cell Biology杂志上，并被该期杂志重点推荐，同时被Nature China选为中国神经科学领域Research Highlights进行报道。

 

 DTNBP1缺失后引起的海马区递质释放的效能的减低可能是精神分裂症认知与行为异常的原因。为了证实这一点，利用sdy小鼠进行了较系统的认知与精神行为学分析，发现sdy小鼠表现为类似精神分裂症的社交退缩和认知缺陷的表型。同时在分子机制上发现, sdy小鼠的递质释放异常可能由于DTNBP1缺失后导致另一重要突触释放调节蛋白Snapin的减少有关。这些结果已发表在9月5日的Schizophrenia Research上。以上这些研究成果不仅确立了sdy小鼠是研究精神分裂症的合适动物模型，还在超微病理学、电生理学、行为学和分子机制等水平，进一步支持DTNBP1基因作为精神分裂症的易感基因的学说，为药物干预研究奠定了重要基础。

 

5月26日Journal of Cell Biology原文摘要：

DTNBP1, a schizophrenia susceptibility gene, affects kinetics of transmitter release

 

9月5日Schizophrenia Research原文摘要：

Dysbindin deficiency in sandy mice causes reduction of snapin and displays behaviors related to schizophrenia

 

Schizophrenia (SCZ) is a complex trait with a high heritability. The DTNBP1 gene (encoding dysbindin) is one of the leading susceptible genes of SCZ. This risk gene has been reported to be associated with clinical symptoms such as negative symptoms and cognitive deficits. Although reduction of dysbindin expression in schizophrenic brain tissue has been reported, how this contributes to its symptomatology remains uncertain. The sandy (sdy) mouse, which harbors a spontaneously occurring deletion in the Dtnbp1 gene and expresses no dysbindin protein, provides a unique tool to study the role of dysbindin in SCZ. Our recent findings reveal that the sdy mice exhibit specific defects of neurosecretion and synaptic morphology in hippocampal neurons. We here further described that sdy manifested schizophrenia-like behaviors such as social withdrawal and cognitive deficits. In sdy hippocampus, the steady-state level of snapin (a SNAP25-binding protein and a synaptic priming regulator) was reduced due to loss of dysbindin. We further characterized that a 30-residue peptide in dysbindin (90–119 amino acids) mediated the interaction with snapin. Our results suggest that the destabilization of snapin in sdy mice may lead to abnormal neurotransmission and therefore abnormal behaviors. This further defines the sdy mutant as a potential model in schizophrenia research.

 

附

李巍研究员简介:
　　1997年获中山医科大学医学遗传学博士学位， 2004年获美国纽约州立大学Buffalo分校(SUNY Buffalo)生物信息学硕士学位。1999－2004年在美国Roswell Park肿瘤研究所从事博士后研究。2004年入选中国科学院"****", 2005年获得国家杰出青年科学基金。

 

主要研究方向和兴趣：

　　(一) 囊泡运输与细胞器发生的分子细胞生物学机制 （研究领域：细胞生物学或神经生物学）
　　细胞内囊泡运输（vesicle trafficking）是生命活动的基本过程，又是一个极其复杂的动态生物学过程，高等真核生物中尤其如此，涉及到许多种蛋白质和调节分子。囊泡运输与细胞器的发生密切相关。囊泡运输障碍导致的细胞器发生缺陷与许多重大疾病的发生有关，如神经退行性疾病、糖尿病与代谢性疾病、感染与免疫缺陷等。具有代表性的囊泡运输障碍性疾病是Hermansky-Pudlak综合征(HPS)。HPS是由于黑色素体、血小板致密体、溶酶体等一大类被称为溶酶体相关细胞器的生物发生或功能缺陷所导致的症候群如白化病、出血倾向、神经精神症状、免疫缺陷等（详见HPS数据库http://liweilab.genetics.ac.cn/HPSD）。利用定位候选克隆技术已鉴定了16个小鼠和8个人HPS基因。已知这些HPS蛋白之间可形成不同的复合体（AP-3，HOPS，BLOC-1，BLOC-2，BLOC-3等）和互作网络，参与囊泡运输过程。但这些蛋白质或复合体的生物学行为如细胞内定位、相互作用方式及其调节等有待于进一步研究。此外，神经细胞功能是否正常与神经细胞内的物质运输是否正常紧密相关。囊泡运输障碍导致神经变性病的发生是目前神经变性机制研究中新的领域和热点。

　　本研究以小鼠或人为研究对象，利用遗传学、生物化学、细胞生物学、神经生物学、系统生物学等方法，逐步解析这些新发现的HPS蛋白的互作网络，及其在囊泡运输和溶酶体相关细胞器发生的机制，来进一步了解其在色素形成、神经递质释放、血小板凝血、抗原提呈和细胞免疫等生物学过程中的作用，进而阐明相关疾病（白化病、神经变性病、精神分裂症等）的发生机制。

　　(二) 致病基因的定位候选克隆 （研究领域：医学分子遗传学）
　　以疾病家系或动物模型为基础，利用定位侯选克隆策略，针对中国人群中危害大或发病率较高的疾病，对相关基因进行基因组定位、候选基因的突变分析和功能鉴定等。结合转化医学研究手段，建立相应的基因诊断方法和确定药物靶点。　　　

 

（生物通 张欢）