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蛋白多糖(Glypican)在癌症中的角色[创新技巧]

【字体: www.ebiotrade.com 时间:2011年02月19日 来源:R&D Systems

摘要:

  蛋白多糖(Proteoglycans,PGs)是一种含有长而不分硫支共价结合重复二糖长链的糖蛋白。它们与肿瘤发生过程相关,主要影响生长因子信号传导和细胞增殖。该物质在细胞中和细胞外基质(ECM)中含量丰富,并在发育和病理生理学中发挥多种作用。

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蛋白多糖(Proteoglycans,PGs)是一种含有长而不分硫支共价结合重复二糖长链的糖蛋白。酸乙酰肝素蛋白多糖(HSPGs)是含有硫酸乙酰肝素(HS)粘多糖(GAG)链的蛋白多糖。该物质在细胞中和细胞外基质(ECM)中含量丰富,并在发育和病理生理学中发挥多种作用1。HSPG作为生长因子和成形素(morphogen)的共受体,可调节ECM中的信号分子及创伤处聚集的趋化因子的稳态和分布,调节细胞粘附和运动,影响细胞内的膜运输2。HSPG分为三类:分泌型的细胞外基质蛋白多糖、跨膜型的黏结蛋白多糖(Syndecan)和GPI连接的Glypican1,2。在哺乳动物中已鉴定出六种glypican(GPC1-6),每种都含一个60-70kDa的蛋白核心,并通过糖基磷脂酰肌醇(GPI)锚定在细胞膜上,因其球形结构而被限制在HS型GAG附着位点上1-3。

由于glypican作为共受体可以易化配体和受体的结合并有效降低所需配体的浓度,因此glypican在肿瘤环境中表达4。Glypican-1、-3、-5都与肿瘤发生过程相关,主要影响生长因子信号传导和细胞增殖。GPC1在人类神经胶质瘤和神经胶质瘤起源的细胞株中表达增加,可以增强碱性FGF(FGFb)信号传导和有丝分裂发生5。在胰腺和乳腺癌细胞中,GPC1同样过量产生,从而影响FGF和肝素结合的类EGF信号传导6,7。在胰腺癌细胞中,反义GPC1能降低肿瘤在体内的形成8。另外,GPC5也具有增强肿瘤细胞增殖的能力,其上调与一种恶性骨骼肌肿瘤——横纹肌肉瘤(rhabdomyosarcoma)的发生及其细胞增殖提高密切相关。它的机制与GPC5介导的碱性FGF、肝细胞生长因子(HGF)和Wnt-1活性相关9。

Glypican-3在肿瘤发生中的作用并不是一目了然。一方面,GPC3在肝细胞肿瘤发生中过量表达并促进其生长10,11。在此过程中GPC3削弱FGF和骨形态发生蛋白-7(BMP-7)的信号表达,却刺激经典的Wnt信号的传导10,11。另一方面,下调GPC3功能促进HepG2肝癌细胞生长,而且GPC3在间皮瘤、卵巢癌和乳腺癌细胞株中通常也处于沉默状态3,12。从对Simpson-Golabi-Behmel综合症的临床研究来看,GPC3可能扮演抑制细胞增殖的角色。该病患者GPC3蛋白没有功能,表现出许多异常,如出生前及出生后的生长过度以及易患某些恶性肿瘤13。

HS链上带负电的硫酸根与配体上的碱性氨基酸相互作用将生长因子以HS固定住似乎不足以解释glypican在生长因子介导的信号转导中的作用。例如,硫酸根的分步和数量影响FGF受体2c与硫酸乙酰肝素相互作用,该过程需要2-O-和6-O-硫酸根残基同时出现14。还有证据显示,HS链并不是所有蛋白多糖活动所必须的,蛋白多糖可通过其蛋白核心直接与生长因子相互作用1,3。另外,分泌型的glypican可能通过与其膜整合型不同的机制发生作用3。尽管如此,蛋白多糖对生长因子信号的调控使glypican(及其它多聚糖)成为癌症治疗中极具吸引力的研究对象4。

脊椎动物glypican家族的六个成员共享一个特征结构,通过GPI锚定在细胞表面。它们具有一个含14半胱氨酸残基的保守序列,构成其分子内的二硫键。在膜附近主要形成GAG附着位点。图中还标出了不同蛋白的别名和核心蛋白分子量。(图取自参考文献15和16)

参考文献:
1. Bishop,J.R et ol.(2007) Nature 446:1030.
2. Kirkpatrick,CA.&S.B. Selteck (2007) J.Cell Sci. 120:1829.
3. Fimus, J.(2001) Glycobiology 11:19R.
4. Fuster, M.M.& J.D.Esko (2005) Nat Rev Cancer 5:526
5. Su, G.et ol. (2006) Am.J.Pathol. 168:2014. *
6. Kleeff J.et ol. (1998) J.Clin. Inv est 102:1662.
7. Matsuda, K.et ol. (2001) Cancer Res. 61:5562. *
8. Kleeff, J.et lo. (1999) Pancreas 19:281.
9. Williamson, D. et ol.(2007) Cancer Res. 67:57. *
10. Midrikawa, Y. et ol. (2003) Int J.Cancer 103:455. *
11. Capurro, M.L et ol. (2005) Cancer Res 65:6245. *
12. Sung, Y.K et ol. (2003)Exp. Mol. Med. 35:257. *
13. Jakubovic, B.D.& S jothy (2007) Exp Mol. Pathol. 82:184.
14. Pye, D.A et ol. (1998) J.Biol.Chem. 273:22936. *
15. Rosenberg, R.D. et ol. (1997) J. Clin. Invest. 100:567.
16. Vengelers, M. et ol. (1999) J. Biol Chem. 274:26968.
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