蛋白多糖(Glypican)在癌症中的角色[创新技巧]

蛋白多糖(Proteoglycans,PGs)是一种含有长而不分硫支共价结合重复二糖长链的糖蛋白。它们与肿瘤发生过程相关，主要影响生长因子信号传导和细胞增殖。该物质在细胞中和细胞外基质(ECM)中含量丰富，并在发育和病理生理学中发挥多种作用。

蛋白多糖(Proteoglycans,PGs)是一种含有长而不分硫支共价结合重复二糖长链的糖蛋白。酸乙酰肝素蛋白多糖（HSPGs）是含有硫酸乙酰肝素(HS)粘多糖(GAG)链的蛋白多糖。该物质在细胞中和细胞外基质(ECM)中含量丰富，并在发育和病理生理学中发挥多种作用1。HSPG作为生长因子和成形素(morphogen)的共受体，可调节ECM中的信号分子及创伤处聚集的趋化因子的稳态和分布，调节细胞粘附和运动，影响细胞内的膜运输2。HSPG分为三类：分泌型的细胞外基质蛋白多糖、跨膜型的黏结蛋白多糖(Syndecan)和GPI连接的Glypican1,2。在哺乳动物中已鉴定出六种glypican(GPC1-6)，每种都含一个60-70kDa的蛋白核心，并通过糖基磷脂酰肌醇（GPI）锚定在细胞膜上，因其球形结构而被限制在HS型GAG附着位点上1-3。

由于glypican作为共受体可以易化配体和受体的结合并有效降低所需配体的浓度，因此glypican在肿瘤环境中表达4。Glypican-1、-3、-5都与肿瘤发生过程相关，主要影响生长因子信号传导和细胞增殖。GPC1在人类神经胶质瘤和神经胶质瘤起源的细胞株中表达增加，可以增强碱性FGF（FGFb）信号传导和有丝分裂发生5。在胰腺和乳腺癌细胞中，GPC1同样过量产生，从而影响FGF和肝素结合的类EGF信号传导6,7。在胰腺癌细胞中，反义GPC1能降低肿瘤在体内的形成8。另外，GPC5也具有增强肿瘤细胞增殖的能力，其上调与一种恶性骨骼肌肿瘤——横纹肌肉瘤(rhabdomyosarcoma)的发生及其细胞增殖提高密切相关。它的机制与GPC5介导的碱性FGF、肝细胞生长因子（HGF）和Wnt-1活性相关9。

Glypican-3在肿瘤发生中的作用并不是一目了然。一方面，GPC3在肝细胞肿瘤发生中过量表达并促进其生长10,11。在此过程中GPC3削弱FGF和骨形态发生蛋白-7（BMP-7）的信号表达，却刺激经典的Wnt信号的传导10,11。另一方面，下调GPC3功能促进HepG2肝癌细胞生长，而且GPC3在间皮瘤、卵巢癌和乳腺癌细胞株中通常也处于沉默状态3,12。从对Simpson-Golabi-Behmel综合症的临床研究来看，GPC3可能扮演抑制细胞增殖的角色。该病患者GPC3蛋白没有功能，表现出许多异常，如出生前及出生后的生长过度以及易患某些恶性肿瘤13。

HS链上带负电的硫酸根与配体上的碱性氨基酸相互作用将生长因子以HS固定住似乎不足以解释glypican在生长因子介导的信号转导中的作用。例如，硫酸根的分步和数量影响FGF受体2c与硫酸乙酰肝素相互作用，该过程需要2-O-和6-O-硫酸根残基同时出现14。还有证据显示，HS链并不是所有蛋白多糖活动所必须的，蛋白多糖可通过其蛋白核心直接与生长因子相互作用1,3。另外，分泌型的glypican可能通过与其膜整合型不同的机制发生作用3。尽管如此，蛋白多糖对生长因子信号的调控使glypican（及其它多聚糖）成为癌症治疗中极具吸引力的研究对象4。

脊椎动物glypican家族的六个成员共享一个特征结构，通过GPI锚定在细胞表面。它们具有一个含14半胱氨酸残基的保守序列，构成其分子内的二硫键。在膜附近主要形成GAG附着位点。图中还标出了不同蛋白的别名和核心蛋白分子量。（图取自参考文献15和16）

参考文献：
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