美国蛋白质结构计划PSI

【字体: 时间:2009年10月22日 来源:生命科学专辑

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  随着人类和其他多种物种基因组序列测定的完成,部分研究人员的注意力已经转移到基因编码产物蛋白的表征和功能分析上来。基因序列的可获得性以及结构生物学对生物医学研究不断增长的影响力,已经促使若干国家的研究团体开始将注意力转移到不断兴起的结构基因组学项目上,并通过国际协作,致力于在大范围内确定蛋白质结构。

  

按:随着人类和其他多种物种基因组序列测定的完成,部分研究人员的注意力已经转移到基因编码产物蛋白的表征和功能分析上来。基因序列的可获得性以及结构生物学对生物医学研究不断增长的影响力,已经促使若干国家的研究团体开始将注意力转移到不断兴起的结构基因组学项目上,并通过国际协作,致力于在大范围内确定蛋白质结构。美国国立卫生研究院针对这一现状,重点部署了前沿蛋白质结构计划(PSI)。PSI  的长期目标是,从DNA  编码信息中获取对应的多种蛋白质原子水平上的三维结构。获得的蛋白质结构将推动临床和基础研究,扩大对蛋白质在正常生物学过程以及病理条件下的功能角色认知。

 

经过历时2  年的咨询活动,NIH  下属国立普通医学科学研究所(NIGMS)于2000  年启动了一项国家级项目——蛋白质结构计划(Protein  Structure  Initiative,PSI)。PSI  项目的核心是,应用X  光晶体学分析、核磁共振成像(NMR)技术和高通量运作模型,确定蛋白质的独特结构,进而获得主要蛋白质家族的系统性表征,并构造蛋白质结构大型数据库。这些通过实验确定的蛋白质结构将作为模板,对相关同源序列进行模型构建,从而产生多种已测序列对应的蛋白质构造。

1  基本情况

PSI  含两个阶段:初期阶段已经于2005  年6  月完成,二期项目预计将于2010年6  月结束。PSI  两个阶段的特点参见表1。

第一阶段的主要目标包括:开发蛋白质结构研究步骤;确定可以进行流水线和自动化操作所必须的新技术和新方法;整合这些方法,应用于利用DNA  序列信息获得相对应蛋白质三维结构模型的高通量研究管线中。从2000  年到2005年,总投资2.7  亿美元,筹建研究中心9  个,解析独特的蛋白结构超过700  个。

第二个阶段的主要目标包括:利用高通量方法,确定大量独特蛋白结构;继续对方法进行更新,改善结构基因组研究管线;破解蛋白质表达、结晶、生产和更具有挑战性的蛋白质——如膜蛋白,小蛋白复合体,以及来自人类和其他高等真核生物体的蛋白——结构确定的瓶颈问题。项目投资预计将达到3.25  亿美元。筹建的研究中心目前达到14  个,其中包括1  个资源中心和1  个知识库。

表1  PSI  两个阶段及特点(见附件1)

2  PSI  初期阶段

在PSI  初期阶段,附属的9  个研究中心(参见表2)所开发的技术和方法,使得实验性蛋白质结构确定的每一步骤都更加高效、经济,也更有可能获得成功。其中特定目标包括:开发技术和方法,增加蛋白质结构确定成功率,降低成本;构建蛋白质生产和结构确定的研究管线,并使之自动化;解析独特的蛋白质结构(与已经确定蛋白质结构的序列相似性不超过30%)。

表2  PSI  初期阶段研究中心(见附件1)

3  PSI  二期阶段

在2005  年启动的二期,即PSI  生产阶段,PSI  已经演化为互动的网络型结构,构建分工不同、规模不同的研究中心或项目(参见表3)。生产阶段的主要目标包括:提供序列家族的结构覆盖,包括已经具有重要生物学意义的物种序列;继续方法和技术手段的开发,特别针对一组具有挑战性的蛋白质,如膜蛋白;推动蛋白质结构在不断扩大的生物学团体中的应用。

表3  PSI  生产阶段研究中心(见附件1)

4  个大规模研究中心利用结构基因组研发管线,通过与蛋白家族代表性成员的基因序列分析比对,直接确定部分蛋白结构。未来,大规模研究中心将作为在响应重要生物学和医学事件中可迅速提供结构信息的主要设施。

6  个专业中心将定位于X  光晶体衍射和NMR,进行高通量蛋白结构确定技术和方法的开发。特定的研究方向包括蛋白质生产和还不能进行高通量分析的蛋白质结晶。

2  个同源建模中心项目正在展开,主要定位于蛋白质结构比较建模分析的计算方法。此外,还建有一个材料存储设施及结构基因组学知识库,向科学共同体提供蛋白质表达克隆、PSI  项目中产生的蛋白结构、功能和实验性信息。

PSI  蛋白质数据库潜在的收益包括:蛋白质结构的表述将辅助研究人员阐明结构与功能的关系,并形成更好的科学假说,设计更好的实验;PSI  结构集将作为基于结构的药物开发起点,更快识别先导化合物,优化其结构;PSI  机构集将辅助生物医学研究人员从事重要生物物理和生物化学问题的研究,如蛋白质折叠、进化、结构预测,蛋白质家族和群体的组织;结构生物学家将直接从蛋白质生产和结晶过程中的技术开发、可获得的试剂和材料、试验数据等中直接受益,生物医学研究广泛领域的研究人员都将得到有益的支持。

 

王小理  徐萍  整理自:

Protein  Structure  Initiative  Update,

http://www.nigms.nih.gov/News/Reports/psi2_update_052007.htm

PSI  Pilot  Phase  Fact  Sheet,  http://www.nigms.nih.gov/Initiatives/PSI/Background/PilotFacts.htm

PSI  Production  Phase  Fact  Sheet.

http://www.nigms.nih.gov/Initiatives/PSI/Background/PSI2FactSheet.htm

 
  附件1下载: 20091016121302.doc

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