《科学》年度十大突破:中国篇

【字体: 时间:2009年12月18日 来源:新华网

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  每年年底,Science杂志都会按惯例评选出十大科学进展。今天Science杂志公布了该刊评选出的2009年度十大科学进展,其中名列第一位的是对Ardipithecus ramidus(始祖种地猿)的化石进行阐释的研究,其余几项研究(与生物相关)包括:雷帕霉素、植物的ABA受体、基因疗法的卷土重来等。

  

生物通报道:每年年底,Science杂志都会按惯例评选出十大科学进展。今天Science杂志公布了该刊评选出的2009年度十大科学进展,其中名列第一位的是对Ardipithecus ramidus(始祖种地猿)的化石进行阐释的研究,其余几项研究(与生物相关)包括:雷帕霉素、植物的ABA受体、基因疗法的卷土重来等。

其中植物ABA受体研究在2009年发展迅猛,不仅发现了ABA受体信号途径的相关进展,而且还获得了相关晶体结构。对于植物ABA受体这一帮助植物在干旱的时候存活下来的关键性分子的结构,可帮助科学家设计新的方法来保护作物不受长期干旱的伤害,从而可能在全世界改善作物的产量,并对边缘土地上的生物燃油的生产有所助益。

在ABA受体结构研究领域,中国科学家今年也获得一些重要的研究成果。

脱落酸(Abscisic acid, ABA)是植物中最为重要的激素之一,它与种子休眠、根系发育、叶子枯萎、抗旱反应和其它的生理过程都有极为密切的关系。由于脱落酸能引发的下游反应过多,包括激酶、磷酸酶、G蛋白、泛素通路中的蛋白等等都参与了ABA信号的调控,因此从ABA被发现半个世纪以来一直不清楚ABA的受体是什么。

过去几年陆续有一些关于ABA受体的发现报导,但其具体功能尚有所争议。今年四月底,Science发表两个独立研究组的最新成果,发现一类被命名为PYR/PYL或是RCAR的蛋白为ABA受体。这类蛋白可以在体内外结合ABA,之后会结合下游的蛋白磷酸酶PP2C并抑制其磷酸酶活性,然而其中的分子机制尚不清楚。并且由于之前关于ABA受体的诸多争议,PYL蛋白是否为真正的ABA受体也还有待进一步验证。在这种背景下,结构生物学研究变得至关重要。

来自清华大学的颜宁教授的研究组自2007年建立之初就开始了对于ABA受体的结构生物学研究。此次,在医学院颜宁教授和生命学院王佳伟博士的指导下,由生命学院和医学院的博士后及研究生联手历时四个月完成的研究成果报道了PYL蛋白在1)没有ABA,2)结合ABA,以及3)同时结合ABA和下游PP2C的三个状态下的高分辨率分子结构。通过结构比较和生化分析,确认PYL蛋白为ABA受体,并且发现其中一个被命名为CL2的蛋白柔性区在介导ABA信号及抑制PP2C活性中起了至关重要的作用。

这一研究领域的竞争异常激烈,而几个顶尖杂志的反应也是前所未有的迅速,从投稿到发表基本都在一个月左右。10月22日、23日,来自日本和美国的两个结构生物学研究组在Science和Nature分别以Research article和Article的形式online报道了上述三个结构中的部分研究。11月6日,清华生物系系友Eric Xu率领的研究组在Nature online发表article,报道了与颜宁教授组相似的研究成果,而11月8日来自法国的研究组则以Nature Letter的形式报道了上述中的两个结构。

另外在2010热点预测中,Science杂志预测的2010年科学热点话题包括癌细胞的代谢、Alpha Magnetic Spectrometer、外显子测序与疾病、多能干细胞治疗神经精神性疾病以及人类太空飞行的未来。

其中癌细胞的代谢方面,复旦大学生物医学研究院熊跃、管坤良教授所领导科研团队的研究成果:“神经胶质瘤衍生的IDH1突变显性抑制酶催化活性,激活HIF1”初步探明了基因突变促进神经胶质瘤生长的分子机理,找到了遏制肿瘤生长的有效代谢物。这篇文章发表在Science杂志上。

《科学》为该论文配发了评论文章,对该成果给予了高度评价。《科学》表示该成果对神经胶质瘤基因突变分子机理的揭示具有开创性意义,阿尔法酮戊二酸(KG)类似物对包括神经胶质瘤在内的其他许多肿瘤的生长均有遏制作用,为临床肿瘤药物的开发找到了一条新路。

去年10月,美国约翰霍普金斯大学的科学家在《科学》杂志发表研究论文,发现恶性胶质瘤中的异柠檬酸脱氢酶1(IDH1)发生突变,这一结果迅速被世界上多个实验室在大量的肿瘤样品中确定,这些研究表明,IDH1基因突变在继发性神经胶质瘤中的突变频率高达75%以上,使得IDH1基因成为潜在的神经胶质瘤的诊断指针和靶向治疗目标。而实现靶向治疗的关键是发现IDH1基因突变促进肿瘤生长的机理,这正是复旦大学生物医学研究院分子细胞生物学研究室(复旦MCB)科研团队做出的重大贡献。

复旦MCB研究人员刻苦攻关,很快发现:IDH1基因突变会抑制细胞内IDH1的活力,导致胞内KG水平明显下降,而KG的下降则进一步导致脯氨酸羟基化酶(prolylhdroxylase)活力的降低。仿佛推倒了多米诺骨牌一样,一系列反应导致了细胞缺氧诱导因子(HIF1)的稳定性增加,从而激活了HIF信号通路,最终促进肿瘤生长。

在这一过程中,IDH1基因突变就像是为肿瘤细胞的增长大力踩了一脚油门,而复旦MCB 科研人员却为抑制肿瘤细胞生长找到了珍贵的“刹车”。在发现神经胶质瘤基因突变分子机理后,科研团队并没有浅尝辄止。他们欣喜地发现,一种体内代谢物KG 类似物可以有效抑制HIF1的增加,降解其活性,继而阻止HIF信号通路的激活,给肿瘤细胞的增长来了一脚大力刹车。值得一提的是,这种KG类似物是将人体自身细胞内的代谢物加以改良,可能无毒副作用和排斥现象,又极易进入细胞,很快可以应用于临床,为肿瘤治疗新药的开发打开了一扇新的窗口。

更令人欣喜的是,由于HIF1在许多肿瘤的发生发展中起着重要作用,该分子机理的发现也能为攻克其他肿瘤提供很好的借鉴意义。而KG类似物对除神经胶质瘤外的其他肿瘤同样有着有效的抑制和治疗作用。

(生物通:万纹)
 

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