《科学》2010研究热点：癌细胞等

　　

生物通报道：每年年底，Science杂志都会按惯例评选出十大科学进展。今天Science杂志公布了该刊评选出的2009年度十大科学进展，其中名列第一位的是对Ardipithecus ramidus（始祖种地猿）的化石进行阐释的研究，其余几项研究（与生物相关）包括：雷帕霉素、植物的ABA受体、基因疗法的卷土重来等。

并且Science杂志还会对未来一年的科学热点进行预测，2010年科学热点话题的预测包括癌细胞的代谢、Alpha Magnetic Spectrometer、外显子测序与疾病、多能干细胞治疗神经精神性疾病以及人类太空飞行的未来。

其中癌细胞的代谢方面，今年的几项成果都发现了能遏制肿瘤生长的有效代谢物，比如复旦大学生物医学研究院熊跃、管坤良教授所领导科研团队的研究成果：“神经胶质瘤衍生的IDH1突变显性抑制酶催化活性，激活HIF1”初步探明了基因突变促进神经胶质瘤生长的分子机理，找到了遏制肿瘤生长的有效代谢物，为神经胶质瘤及其他肿瘤的治疗带来新的曙光。

去年10月，美国约翰霍普金斯大学的科学家在Science杂志发表研究论文，发现恶性胶质瘤中的异柠檬酸脱氢酶1(IDH1)发生突变，这一结果迅速被世界上多个实验室在大量的肿瘤样品中确定，这些研究表明，IDH1基因突变在继发性神经胶质瘤中的突变频率高达75%以上，使得IDH1基因成为潜在的神经胶质瘤的诊断指针和靶向治疗目标。而实现靶向治疗的关键是发现IDH1基因突变促进肿瘤生长的机理，这正是复旦大学生物医学研究院分子细胞生物学研究室(复旦MCB)科研团队做出的重大贡献。

复旦MCB研究人员刻苦攻关，很快发现：IDH1基因突变会抑制细胞内IDH1的活力，导致胞内KG水平明显下降，而KG的下降则进一步导致脯氨酸羟基化酶(prolylhdroxylase)活力的降低。仿佛推倒了多米诺骨牌一样，一系列反应导致了细胞缺氧诱导因子(HIF1)的稳定性增加，从而激活了HIF信号通路，最终促进肿瘤生长。

在这一过程中，IDH1基因突变就像是为肿瘤细胞的增长大力踩了一脚油门，而复旦MCB 科研人员却为抑制肿瘤细胞生长找到了珍贵的“刹车”。在发现神经胶质瘤基因突变分子机理后，科研团队并没有浅尝辄止。他们欣喜地发现，一种体内代谢物KG 类似物可以有效抑制HIF1的增加，降解其活性，继而阻止HIF信号通路的激活，给肿瘤细胞的增长来了一脚大力刹车。值得一提的是，这种KG类似物是将人体自身细胞内的代谢物加以改良，可能无毒副作用和排斥现象，又极易进入细胞，很快可以应用于临床，为肿瘤治疗新药的开发打开了一扇新的窗口。

更令人欣喜的是，由于HIF1在许多肿瘤的发生发展中起着重要作用，该分子机理的发现也能为攻克其他肿瘤提供很好的借鉴意义。而KG类似物对除神经胶质瘤外的其他肿瘤同样有着有效的抑制和治疗作用。

另外外显子测序与疾病方面，今年美国国家心肺血液研究所发布新闻，该所与其他研究机构合作，成功地对12名对象的基因外显子进行了测序，从而证明了使用外显子测序方法确定罕见致病变异基因的可行性和应用价值。

外显子是人类基因的一部分，包含着合成蛋白质所需要的信息。全部外显子，称为“外显子组”（exome），只占人类基因组的百分之一。测定外显子序列只需针对外显子区域的DNA即可，因此远比进行全基因组序列测序更简便、经济，已成为现阶段基因测序工作的重心。

新闻公告称，为了验证外显子测序的实用性，由美国国立卫生研究院资助的一个研究小组选取了12名测序对象进行外显子测序。其中8人(4个非洲约鲁巴人、2个东亚人、2个欧裔美国人）的DNA图谱已由国际人类基因组单体图计划确认；另4人无亲缘关系，同为弗里曼谢尔登综合征患者，该症是由MYH3基因变异引起的一种罕见遗传性疾病。引入这4人参与测序的目的，就是确认外显子测序是否能检测到他们DNA中的MYH3基因突变。

研究人员首先将12个基因组DNA样本制成片段，再使用特殊探针选出其中仅含有外显子的片段。经过对12组外显子组的测序和分析，总计确定了3亿个DNA序列碱基，这是到目前为止使用第二代测序技术获取的人类基因编码序列的最大数据。

与常用的人类基因组测序相比，外显子测序在检测基因变异方面，无论是普通变异还是罕见变异，都表现出很高的灵敏度。通过这种测序，研究人员能够识别出一系列DNA错拼，如单核苷酸多态性变异（SNPs），以及基因序列的插入和删除。

而通过采用多步骤分类检测法，滤掉普通变异和个人独具的变异后，研究人员从4名弗里曼谢尔登综合征患者的DNA中准确找出了致病基因变异。他们的研究表明，对于单个基因变异引起的疾病，外显子测序同样可以准确找到致病基因，与全基因组测序无异。研究人员认为，外显子测序也可用于多重基因变异引起的常见疾病，如糖尿病和癌症的研究中，来揭示该种疾病的致病基因。

美国国家心肺血液研究所主任伊丽莎白·G·诺贝尔博士指出，进行外显子测序，可以得到关于疾病遗传基础的相关信息，希望这种指向性的目标测序有朝一日能用于大量人群，以帮助发现常见疾病如高血压、高胆固醇的遗传学基础。