两大科学突破聚焦基因疗法

　　

生物通报道：所谓基因疗法，是指通过基因水平的操作来治疗疾病的方法。目前的基因疗法是先从患者身上取出一些细胞（如造血干细胞、纤维干细胞、肝细胞、癌细胞等），然后利用对人体无害的逆转录病毒当载体，把正常的基因嫁接到病毒上，再用这些病毒去感染取出的人体细胞，让它们把正常基因插进细胞的染色体中，使人体细胞就可以“获得”正常的基因，以取代原有的异常基因；接着把这些修复好的细胞培养、繁殖到一定的数量后，送回患者体内，这些细胞就会发挥“医生”的功能，把疾病治好。

然而虽然上个世纪80年代通过基因治疗的方法治愈了一些罕见的免疫系统紊乱的病例，但是多数基因疗法以失败而收场——在许多情况下，插入的基因停止了工作。

过去20年来，基因疗法的进展只相当于5年。但是在今年，基因疗法陆续又获得了一些成果，比如刊登在《Nature》杂志上的一篇研究论文，一支眼科专家小组将能够产生“探色”蛋白质的基因注入两只患有色盲症的猴子眼中，帮助这些动物第一次看到红色和绿色。

这一实验结果令绝大多数人感到震惊，提高了在将来某一天治愈视觉缺陷疾病的可能性。研究论文联合执笔人、华盛顿大学的杰伊·内特兹表示：“在此之前，我们都认为可能做到这一点，但与我接触的每一个人都认为‘绝对不可能’。”基因疗法治愈色盲让色盲患者看到了希望，除此之外，这一发现也进一步说明基因似乎也可以提高健康人的视觉，让我们观察这个世界的方式发生真正意义上的革命性变化。

另外来自法国巴黎第五大学（Paris Descartes University），德国国立癌症研究所等处的科学家采用基因疗法改造患者的血液干细胞以达到治愈疾病的目的。用于纠正基因错误的载体正是令人大名鼎鼎的HIV病毒，当然所采用的HIV病毒是已经失去致病力的，仅保留骨架部分和部分功能。

被治疗的患者所患为X-连锁性肾上腺脑白质营养不良症（ALD）。该疾病曾经出现在电影“Lorenzo’s Oil”中。ALD是一种严重的遗传性疾病，它是因一种叫做ALD的蛋白质的缺乏而引起的。该蛋白质与脂肪酸的降解有关。

研究人员从病人的血液中分离干细胞，并在实验室中用一种慢病毒载体（HIV载体）将一个具有功能的ALD基因拷贝导入到这些细胞之中以纠正其基因上的缺陷。在这些患者接受了摧毁骨髓的治疗之后，人们接着把这些改良的细胞重新注入回这些患者的体内。

2年之后，健康的ALD蛋白仍然可以在这两位病人的血细胞中被探查到。令人鼓舞的是，这两位患者的神经学症状得到了改善，而该治疗对疾病进展的延迟堪比骨髓移植疗法的效果。

这种以HIV为载体改造基因纠正干细胞的治疗方式尽管取得了小范围的成功，却仍需要在更大群组的患者中进行研究。值得庆幸的是这些结果表明，应用慢病毒载体的基因疗法可能会成为治疗范围广泛的人类疾病的工具。

正是由于基因疗法在2009年的杰出表现，《Science》杂志以及《时代》周刊评选出的十大科学突破和十大科学发现都分别把基因疗法纳入了十大进展之一，通过这种方法，也许现代科学技术能找到了改善人类情绪、提高性能力、运动能力、注意力以及整体健康水平的方式。真正意义上富有革命性的人类增强技术可能在不久的将来从科幻成为现实。

（生物通：万纹）

原文摘要：

Hematopoietic Stem Cell Gene Therapy with a Lentiviral Vector in X-Linked Adrenoleukodystrophy

X-linked adrenoleukodystrophy (ALD) is a severe brain demyelinating disease in boys that is caused by a deficiency in ALD protein, an adenosine triphosphate–binding cassette transporter encoded by the ABCD1 gene. ALD progression can be halted by allogeneic hematopoietic cell transplantation (HCT). We initiated a gene therapy trial in two ALD patients for whom there were no matched donors. Autologous CD34+ cells were removed from the patients, genetically corrected ex vivo with a lentiviral vector encoding wild-type ABCD1, and then re-infused into the patients after they had received myeloablative treatment. Over a span of 24 to 30 months of follow-up, we detected polyclonal reconstitution, with 9 to 14% of granulocytes, monocytes, and T and B lymphocytes expressing the ALD protein. These results strongly suggest that hematopoietic stem cells were transduced in the patients. Beginning 14 to 16 months after infusion of the genetically corrected cells, progressive cerebral demyelination in the two patients stopped, a clinical outcome comparable to that achieved by allogeneic HCT. Thus, lentiviral-mediated gene therapy of hematopoietic stem cells can provide clinical benefits in ALD.