新当选院士隋森芳：钟情微观世界的复杂

　　　近日，清华大学生命科学院的一间办公室，一贯的安详和宁静随着隋森芳当选中科院院士消息的传出而被彻底打破。他甚至找不到更多的椅子给校内外前来采访的记者落座：“我这里从来没有一次来过这么多人。”其实不过有5个记者而已。只是长期以来，他习惯了清静和思考，偏好研究复杂微观世界里的事情。　　



　　个人成长、国家科学发展都需要积累

　　逐个解析生物分子的结构和功能是目前许多生物学家苦苦追寻的目标，而具有很强理工知识背景的隋森芳更热衷于解读多个生物大分子形成的复杂体系及其功能——蛋白质的寡聚化就是其中之一。

　　“生命活动中，任何单个分子都不会独立行动，而会与其他分子协同作战开展某项活动，是群体性的行为。因此，我喜欢观察它们是如何分工协作的。”隋森芳举例说，寡聚蛋白酶HtrA（high  temperature  requirement）在细菌、植物、动物中广泛存在，维持着细胞的存活，对于生命的意义非同一般。因此，他带领学生采用电镜和三维重构技术，选择了大肠杆菌中的HtrA：DegP开展了深入研究。

　　结果发现，DegP十分嬗变。当它与底物结合时，会从没有活性的6-聚体转变成具有蛋白酶和分子伴侣活性的笼形寡聚体。

　　这表明了一种通过底物诱导的蛋白寡聚结构转变而激活蛋白质功能的独特过程，相关论文发表在2009年的美国《国家科学院院刊》上。更有意思的是，当DegP与膜结合时，会形成环形碗状寡聚体，且他们还观察到底物是如何在碗状寡聚体中被降解的。也就是说，膜也可以诱导其寡聚化而使其激活。

　　美国《国家科学院院刊》的评审人表示：“这些发现清楚地显示，DegP与膜结合形成寡聚物。这是HtrA寡聚化以及HtrA蛋白酶激活的新途径。我们早就知道，HtrA与细胞内膜具有相互作用，他们的研究结果对于理解其功能机制十分重要。”

　　随后，隋森芳课题组在这两个发现的基础上，提出了一个全新的调节DegP/HtrA双重功能的转换模型，即通过寡聚结构的转变调节其蛋白酶与分子伴侣之间功能的转变。目前，进一步的研究仍在进行之中。

　　隋森芳课题组对DegP/HtrA的探讨仅仅是他研究工作的一个片段。自1988年从德国获得博士学位回国后，他就独立建立了蛋白质二维结晶技术平台和电镜单颗粒三维重构技术平台，并开展了一系列蛋白质结构与功能的研究，先后发表了百余篇被SCI收录的论文，编著了获得北京市高等教育教材精品奖的《膜生物分子学》。

　　当记者问及他当选院士的感想时，他说：“当选当然是很欣慰的，这是国内同行对我工作的认可。不过心里还是很平静的，可能因为是第三次申报吧。”

　　“不论个人的成长还是国家的科学发展，都需要积累。我用电镜研究生物复杂结构之所以能够取得一些成绩，在于长期的积累。上世纪80年代回国之后着手这项工作时，这个领域并不是生物学中热门的学科，但我相信这个学科有发展前景，所以坚持了下来。”他淡定地回顾着。



　　“细胞地图”有望面世

　　人们知道，现代信息技术发展推动着生命科学突飞猛进地发展。隋森芳告诉记者，生命科学领域中的生物三维电子显微学已进入全新高速发展时期。

　　他介绍，目前的研究表明，组成生命系统的生物大分子完全遵守已知的物理、化学规律，但生物体系具有在物理、化学中看不到的特征，那就是“功能”。生物物理学家要回答的问题是，组成生物系统的每一个生物大分子的物化性质是怎样导致它们集合到一起，具有了生理功能进而产生了生命活动。要回答这个问题，必须把分子水平的结构和功能与细胞水平的生命活动衔接起来，构筑“细胞地图”。

　　隋森芳进一步解释，近半个世纪以来，X射线晶体学作为强大的工具解析了数以万计的蛋白质原子分辨率结构，且已经建立了数据库，为更高更复杂的结构体系的构建提供了必要“原料”。电镜单颗粒技术已可以解析蛋白质分子和复合体，科学家对病毒颗粒的解析目前已达3.8埃分辨率，如果技术进一步提高，就能达到原子分辨率了；电子断层成像技术可以重构细胞骨架体系。生物三维电子显微学所解析的生物结构尺度范围，介于X射线晶体学与光学显微镜之间，适合从蛋白质分子结构到细胞和组织结构的解析。目前人们在细胞水平上对于生物大分子的空间定位、结构及其相互作用还知之甚浅。生物电子显微学的研究对象，即从单个蛋白质分子一直扩展到整个细胞，这种独特的优势，正好在分子结构与细胞结构之间架起了一座桥梁。

　　如果把X射线晶体学、核磁共振技术（NMR）以及电镜三维重构所获得的蛋白质分子的高分辨率结构，锚定到较低分辨率的电子断层成像图像中，就可能在细胞水平上获得高精确的蛋白质空间定位和原子分辨率的蛋白质相互作用的结构信息。这将成为把分子水平的结构研究与细胞水平的生命活动衔接起来的可行途径。

　　隋森芳认为，在未来20年，随着技术的进一步发展，在分子水平上构筑“细胞地图”是人类探索生命奥秘必将进行的最伟大长征之一。“细胞地图”会像地理学中的GPS一样造福于人类。