营养所973项目文章发现疾病新靶标

　　

生物通综合，中国科学院上海生命科学研究院营养科学研究所刘勇研究组在权威期刊《Hepatology》上发布新成果，鉴定一种防治脂肪肝与糖尿病的潜在分子靶标。

 

据营养所消息，由于营养过剩、肝脏中长期过量储存脂肪所导致的非酒精性脂肪肝(NAFLD)，不仅与胰岛素抵抗和2型糖尿病密切相关，而且在特定病理状况下会演变为脂肪性肝炎、甚至肝纤维化、肝硬化。由于非酒精性脂肪肝发生的分子基础及其与糖尿病的关联尚不清楚，目前缺乏有效的药物靶标和临床干预手段用于防治非酒精性脂肪肝及其导致的相关病变。

 

肝脏的脂肪合成(Lipogenesis)是机体进行能量转换的重要代谢通路。目前尚不完全清楚脂肪合成通路的失控是否与脂肪肝的发生发展、糖代谢的紊乱有密切联系。刘勇研究员指导博士研究生王琼、蒋雷等，经过历时3年多的研究发现，肝脏脂肪合成通路上的ATP－柠檬酸裂合酶(ACL)，是介导瘦素(Leptin)调节糖脂代谢平衡的关键效应基因之一。ACL位于细胞质中，能将胞质内的柠檬酸催化转变为乙酰辅酶A，进而产生脂肪酸合成的前体分子－丙二酸单酰辅酶A；因此ACL是连接细胞内葡萄糖分解代谢与脂肪酸合成通路的重要代谢酶。研究结果显示，在瘦素受体缺失、伴随脂肪肝与糖尿病发生的db/db肥胖小鼠中，肝脏中的ACL表达水平异常升高；通过腺病毒介导的基因沉寂方法特异抑制肝脏中ACL的表达，能够显著阻遏肥胖小鼠中脂肪肝的发生。而在生理学机制上，抑制ACL能够通过下调肝脏中PPARg的表达，进而抑制脂肪酸合成通路上一系列关键酶的整体表达程序。此外，抑制ACL还能够降低肝脏内糖异生通路关键基因的表达，同时改善肌肉组织对胰岛素的敏感性，因而提升机体对葡萄糖的耐受能力，导致血糖趋于正常。这些研究结果表明，ACL异常升高在糖脂代谢紊乱中扮演重要角色；ACL具有巨大潜力成为防治脂肪肝与糖尿病的双重分子靶标。

 

该项工作得到科技部973计划、自然科学基金委、上海市科委以及中科院等部门的支持。第一作者王琼作为优秀论文入选者在2008北京国际生理科学学术大会“青年生理学家专场”(Young physiologist session)作报告。

 

 

 

图示：肝脏中ATP柠檬酸裂合酶 (ACL)可能是有效预防脂肪肝和糖尿病的分子靶标。

 

刘勇   

博士 研究员

 

个人简介：

1986年北京大学生物化学专业学士；1989年北京大学生物化学专业硕士；1995年美国Rutgers新泽西州立大学和UMDNJ-RWJ医学院微生物学和分子生物学专业博士；1995-2000年美国加州大学Santa Barbara分校分子细胞发育生物学系博士后；2003年-至今中国科学院上海生命科学研究院营养科学研究所研究员。

 

研究领域：

本研究组致力于研究代谢调控机制与代谢疾病演化的分子病理学基础。我们利用细胞系统和特定小鼠与果蝇模式系统，借助生物化学、遗传学和分子细胞生物学手段，研究调控体内代谢信号转导和能量平衡的分子和细胞机制，探讨营养失衡导致慢性代谢性疾病、特别是肥胖症和2型糖尿病的发病机理，并在此基础上探索进行营养干预和预防的新颖分子靶位。当前进行的课题主要集中研究：1) RNA编辑(RNA Editing)介导的基因功能调控和内质网应激(ER Stress)信号通路的调节在胰岛β细胞、特别是胰岛素分泌通路中的功能角色；2) 脂肪合成代谢通路的调控与脂代谢紊乱的引发机制；3) 肥胖与糖脂代谢紊乱发生及其干预的分子与细胞基础。

 

近期论文：

Li H, Wu Y, Loos R, Frank H, Liu Y, Wang J, Yu Z, Lin X. Variants in FTO gene are not associated with obesity in a Chinese Han population. Diabetes (Accepted).

 

Ye X, Yu Z, Li H, Franco OH, Liu Y, Lin X. Distributions of c-reactive protein and its association with metabolic syndrome in middle-aged and older Chinese people. J Am Coll Cardiol 49: 1798-805.2007.

 

Qi Q, Yu Z, Ye X, Zhao F, Huang P, Hu F, Franco OH, Wang J, Li H, Liu Y*, Lin X*. Elevated retinol-binding protein 4 levels are associated with metabolic syndrome in Chinese people. J Clin Endocr Metab 2007 Sep 18; [Epub ahead of print] (*:corresponding authors).

 

Wang J, Li H, Franco OH, Yu Z, Liu Y, Lin X. Association of plasma adiponectin levels with metabolic syndrome in the middle-aged and elderly Chinese. Obesity. (In press).

 

Gan, Z., Zhao, L., Yang, L., Huang, P., Zhao, F., Li, W., and Liu, Y. RNA editing by ADAR2 is metabolically regulated in pancreatic islets and beta-cells. J. Biol. Chem. 281:33386-33394, 2006.