首席科学家《JBC》解析重要蛋白

　　

生物通报道：来自上海生科院的消息，美国印第安纳州大学医学院，Walther癌症研究院，中科院上海生科院营养科学研究所的研究人员在对重要信号途径中的一个关键蛋白：Smad7的研究方面取得了重要进展，首次揭示了Smad7与先天性心脏病的关系。这一研究成果公布在《生物化学杂志》(JBC) 杂志上。

文章的通讯作者之一是营养科学研究所的陈雁研究员，其早年毕业于华西医科大学，1994年获得印第安纳大学医学和分子遗传系博士学位，2004年获中科院****支持，2005年获国家基金委杰出青年，2006年入选“新世纪百千万人才工程”国家级人选，2007年获国务院政府特殊津贴，2007年为科技部重大科学计划首席科学家。

在07年，陈雁研究小组还发现了一个新的Raf-1调控蛋白，第一次揭示了Raf-1的空间调控方式，并提示了一种在高尔基体上遏制ERK信号通路的新机制，为未来研究肿瘤细胞过度增生的分子机理进而治疗癌症提示了一个新的思路和新的靶点。这一研究成果公布在《美国国家科学院院刊》上。

Smad7是调控TGF－beta信号通路的一个关键蛋白，TGF－beta具有了多种生物学功能，包括细胞分化、肿瘤生长、免疫调节、组织纤维化、以及胚胎早期发育等多个环节。Smad7特异性结合TGF－beta受体，抑制TGF－beta信号通路的转导，在多种人类疾病中都有Smad7的表达异常，但Smad7的活体生物学功能一直不太清楚。

在该工作中，陈雁研究组与美国Indiana大学的Shou教授研究组合作，首次建立一个条件性Smad7基因敲除小鼠模型。发现Smad7功能缺失可以在小鼠胚胎中导致先天性心脏病，小鼠心脏出现室间隔缺损、主动脉和肺动脉移位、心肌形态异常。在少数存活的Smad7基因敲除成年小鼠中，出现心脏功能紊乱、心律不齐。在进一步的研究中，发现胚胎期心脏的TGF－beta信号通路、细胞增殖、以及细胞凋亡都发生了相应的变化。这一研究成果第一次揭示了Smad7与先天性心脏病的关系，提示Smad7与动物心脏发育和心脏功能密切相关。该项目受到了国家重大科学计划等基金的支持。

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附：
陈雁
男，1962年3月28日出生，籍贯四川，汉族
1983毕业于华西医科大学医学系，获医学学士学位
1986年毕业于华西医科大学儿科系，获硕士学位
1994年毕业于美国印第安纳(Indiana)大学医学和分子遗传系，获博士学位。

工作情况
1986-1987 华西医科大学附属医院儿科,住院医生
1987-1989 华西医科大学医学分子生物学研究室,助教
1994-1996 美国加利福尼亚大学圣地亚哥分校（UCSD），博士后
1996-1998 美国Salk研究所，博士后
1998-2005 美国印第安纳大学医学和分子遗传系任助理教授、副教授（已获终身教授）
2004-现在 中国科学院上海生命科学研究院营养科学研究所任研究员、副所长、博士生导师
2006-现在 中国科学院上海生命科学研究院营养科学研究所任副所长、常务副所长

基本工作介绍
具有多年临床和基础医学、分子生物学、细胞信号传导和动物模型建立等方面的工作经验并取得一定成绩。在世界上首次克隆鸦片吗啡受体、首次发现吗啡受体对钾离子通道的调控作用、首次克隆TGF-beta受体下游信号分子Smad3和Smad8、首次发现Smad7在TGF-beta信号通路的负反馈调节功能、首次建立TGF-beta阻断导致胰腺癌早期病变的小鼠模型、首次建立TGIF基因缺失导致脑发育畸形的小鼠模型、首次发现MAPK信号通路Raf激酶的空间调控分子、首次报道糖尿病相关的脂联素受体基因调节功能、首次发现载脂蛋白AI在糖代谢和改善胰岛素抵抗中的作用。目前研究集中于糖尿病的分子机理、肿瘤研究与细胞增殖、动物早期发育与先天遗传性疾病。发表学术论文60余篇,其中约1/3的论文为通讯作者。论文发表在Nature、PNAS、Human Molecular Genetics、JBC、Oncogene、J Neurosci等杂志。论文引用次数2600余次。2004年获中科院****支持，2005年获国家基金委杰出青年，2006年入选“新世纪百千万人才工程”国家级人选，2007年获国务院政府特殊津贴，2007年为科技部重大科学计划首席科学家。

获奖情况
1988 通过全国中美生物联合培养CUSBEA项目
1996 美国肿瘤协会（American Cancer Society）博士后基金
1999 美国内分泌协会travel基金
1999 美国心脏协会（American Heart Association）科学家发展基金
2005 国家基金委杰出青年
2006 上海市优秀学科带头人
2006 明治乳业科学奖
2006 入选“新世纪百千万人才工程”国家级人选
2007 获国务院政府特殊津贴

研究内容介绍 　

运用分子生物学、细胞生物学和动物模型研究TGF-beta和营养疾病有关的细胞信号传导，基因调控，免疫调节，肿瘤发生机理和动物早期发育。

原文摘要：

Smad7 Is Required for the Development and Function of the Heart

Transforming growth factor-β (TGF-β) family members, including TGF-βs, activins, and bone morphogenetic proteins, exert diverse biological activities in cell proliferation, differentiation, apoptosis, embryonic development, and many other processes. These effects are largely mediated by Smad proteins. Smad7 is a negative regulator for the signaling of TGF-β family members. Dysregulation of Smad7 is associated with pathogenesis of a variety of human diseases. However, the in vivo physiological roles of Smad7 have not been elucidated due to the lack of a mouse model with significant loss of Smad7 function. Here we report generation and initial characterization of Smad7 mutant mice with targeted deletion of the indispensable MH2 domain. The majority of Smad7 mutant mice died in utero due to multiple defects in cardiovascular development, including ventricular septal defect and non-compaction, as well as outflow tract malformation. The surviving adult Smad7 mutant mice had impaired cardiac functions and severe arrhythmia. Further analyses suggest that Smad2/3 phosphorylation was elevated in atrioventricular cushion in the heart of Smad7 mutant mice, accompanied by increased apoptosis in this region. Taken together, these observations pinpoint an important role of Smad7 in the development and function of the mouse heart in vivo.