从1%到中国人的个体化基因组研究

　　

      自1999年中国作为唯一的一个发展中国家加入人类基因组计划，到目前为止，已经独立完成了水稻和家蚕等大型基因组研究，并参与了家鸡、家猪、木瓜等多个重要动植物基因组图谱制作，在2007年还首次向世界公布了第一个中国人的个体化基因组序列。  

 

　　中国虽然在这一领域起步较晚，但发展迅猛……

　　在深圳华大基因研究院，一项名为国际“千人基因组计划”的项目正在紧锣密鼓地进行。2008年初，这项计划在深圳、伦敦和华盛顿三地同时启动。来自中、英、美三国的科学家将对全球各地至少1000个人类个体的基因组进行测序，寻找基因与人类疾病间的秘密关系。随着基因组学的不断发展，中国人的个体化医疗时代已经不再遥远。

 

　　自1953年詹姆斯·沃森与弗朗西斯·克里克发现了双螺旋形状的DNA后，遗传学研究从此便进入的“分子时代”。生命科学领域的科学家们开始了在分子水平对DNA和基因所蕴含生命信息的探索，上世纪80年代初提出，1990年开始实施的人类基因组计划就是一个划时代的努力和伟大壮举。

 

　　中国虽然在这一领域起步较晚，但发展迅猛。自1999年作为唯一的一个发展中国家加入人类基因组计划，到目前为止，已经独立完成了水稻和家蚕等大型基因组研究，并参与了家鸡、家猪、木瓜等多个重要动植物基因组图谱制作，在2007年还首次向世界公布了第一个中国人的个体化基因组序列。

 

　　1%的机遇：得来不容易

 

　　对于中国科学院北京基因组研究所教授于军来说，回到中国并发起基因组学研究似乎是命中注定的。

 

　　“我1993年在华盛顿大学工作时就参加了人类基因组计划初期工作，当时主要是开发基因组学研究的新技术，制作人类基因组的物理图谱和DNA测序。当时我的老师是人类基因组计划的主要策划人之一，他建议我在时机成熟的时候，回到中国做研究。”于军这样回忆当时的情况。

 

　　1984年，于军获CUSBEA奖学金赴美国纽约大学医学院攻读博士。10年后，参与组建美国华盛顿大学基因组中心，参与了国际人类基因组计划。那时他这样打算：深刻了解计划发展、仪器研制和技术开发，一旦国内时机成熟，就回国创业。

 

　　1997年，这样的机会来了。于军应中科院院士杨焕明邀请，回国参加遗传学会青年委员会组织的基因组学研讨会，和国内的科学家一起探讨基因组学的发展。“时机成熟的标志有三：第一是中国的科学界了解人类基因组计划的基本目标，有参与计划的意向，并了解计划的发展和认识到引进新技术的重要性；第二是我个人知道回国后怎么做，对每一项技术和实验过程都了如指掌；第三是要事先为中国培养出有实际操作能力的年轻人才，因为人类基因组计划是一个大科学工程，需要集体的力量。当这一切都具备了，我也就回来了。”  于军说，“中国如不抓紧时间加入到这一竞争中去，有可能失去最后的机会。”

 

　　在1993年到1997年的5年间，于军频繁往返于北京和西雅图，在等待他口中的“成熟时机”到来的同时，也积极地做着准备，“为国内培养一些研究人员，因为这个中心不是一两个人就能建起来的”。

 

　　于军所说的中心全名为“中科院遗传所人类基因组中心”。1998年夏天，国际基因组学大会在北京召开之际，于军应邀回到北京，和杨焕明共同成立了这个中心。成立之初，中心只有几个人，使用当时中科院遗传所所长陈受宜给的一点启动经费便大张旗鼓地开始了工作。于军笑着说：“当时连找足够的场地和设备还要‘自筹资金’。”

 

　　同年在国家科技部的领导下，在北京、上海分别成立了国家的北方基因组中心和南方基因组中心。

 

　　“北方中心、南方中心和我们的中心一起完成了1%的人类基因组测序工作。”于军说这话的时候很轻松，而我国争取到参加人类基因组计划的过程却并不那么容易。

 

　　人类基因组计划：中国科学家轰轰烈烈的事业

 

　　1990年国际人类基因组计划开始启动，规模化基因组测序是1995年才开始的，技术的成熟是在1997年和1998年，中国在这时的及时加入毫无疑问是正确和及时的。

 

　　“要干就要干大，再难也要干大。”这是杨焕明当时握着拳头说出的一句话。

 

　　“要先做出点成绩，人家才能认可你让你做。”于军、杨焕明和当时任基因组中心执行主任汪健凑出了自己积蓄的200多万元。用这笔钱，他们购买了一台“377”型测序仪和一台美国产的毛细管测序仪。在不到半年的时间里，他们递交了人类基因组序列70万个碱基的测序结果，并做了热泉菌测序，证明中国科学家有能力加入人类基因组计划，也引起了国际同行的瞩目和认同。

 

　　随后，中科院遗传所人类基因组中心向国际人类基因组计划共同体提出了申请，领来人类3号染色体短臂上一个约30Mb区域的测序任务，该区域约占人类基因组的1%。7月8日，人类基因组计划网址公布了中国“1%”申请成功的消息。继美、英、法、德、日之后，中国成了人类基因组计划的第6个参与国，也是唯一的发展中国家。

 

　　1999年9月，在科技部、中科院的支持下，杨焕明在第五次国际人类基因组测序战略讨论会上答辩，提交了已经完成的70万个碱基的测序和组装的数据，并承诺在2000年春末完成“包干”区域任务，保证一半以上的序列达到“终图”质量标准，保证有关数据即时上网公布，免费分享，保证不申请类似专利。

 

　　几个月的时间过去得很快，2000年春，我国如约递交了测序结果。6月，随着人类基因组“工作框架图”的完成，“人类基因组计划”进展的一个重要里程碑上，刻下了“中国”两个字。在“1%”测序中，我国科学家测序精确，但相应的测序成本却只有美国等国家测序成本的1/4。

 

　　“要说技术上的难题，我觉得没有太多，因为这是我的领域，之前在美国做的就是这个事，人才也在我的实验室培养好了，他们现在都是基因组学领域的佼佼者。”于军在回忆这段经历的时候说得轻描淡写。对于这些心怀国家的科学家来说，“参与”仅仅是加入人类基因组计划的目的之一。

 

　　于军说：“人类基因组计划的完成，我想可以说是一个很好、很及时的开端吧。在这个过程中，我们熟悉了设备，提高了科研能力和水平，培养了人才队伍，这对于我国基因组学的发展来说，更加重要。”他对人才的看重是显而易见的。实践也证明他的见解是正确的。

 

　　于军所说的培养队伍的效果，在几年后就显现出来。王俊，在承担1%测序任务时，他只是一名23岁的小伙子，刚刚加入华大，是研究团队中的普通一员。在北京大学读书时，他在生物专业之外辅修了计算机和人工智能，由于基因组计划急需既有生物学背景，又精通计算机的复合型人才，在北大顾孝成老师的引荐下，王俊很自然地参与进来。

 

　　炎黄一号：破译中国人自己的基因天书

 

　　绘制全球首张黄种人基因图谱，是一个30几岁的年轻人，反差恐怕让人难以想象。

 

　　王俊做到了。他就是这样一个年轻的领路人。

 

　　在进行了人类基因组计划后，基因组研究进展飞速，但国际人类基因组计划测定的只是一个白种人的基因组，中国掌握的绝大多数数据都是白种人数据。而中国人有自己特殊的遗传背景，形成了许多种群特异性的高发复杂性疾病。了解中国人群的基因组序列信息是一切研究中国人基因与疾病、健康相关性的基础。

 

　　要想了解清楚中国人自己的遗传背景，先要把中国人自己的基因给测定。利用这张测定图谱，继续做中国人相应的健康检测才成为可能。于是，测定一个真正的中国人自己的基因图谱，成为那几年一直缠绕在王俊心头的事情。

 

　　2001年，六国绘制第一个白种人的基因组耗资30亿美元，因为科学技术的进步，测序技术迅猛发展，成本也随之下降了数百倍。这一切让“炎黄计划”成为可能。

 

　　2007年6月，在深圳市政府、中国科学院、科技部、国家发改委和国家自然科学基金委的支持下，120余名科学家正式进驻深圳华大基因研究院，开始了被命名为“炎黄一号”的中国人基因组图谱的测序工作。

 

　　当时，这个年轻团队的平均年龄不到35岁，其中，不少人则是刚刚走出大学校门。他们来自北京华大基因研究中心和中国科学院北京基因组研究所，是涵盖了生物、数学、物理以及计算机类等复合型人才。

 

　　简单地说，基因组图谱的试验进程，分为采集、前期处理、测序、后期分析几个步骤。在这些看似简单的步骤背后，需要科研人员保持敏锐的观察力和旺盛的斗志。第一次独立的大规模测定人的基因组序列，这个年轻团队遇到了重重困难。面对这个“压力大、工作量大”的任务，整个团队在磨合中连续奋战了几个月。

 

　　2007年10月11日，中国的研究团队成功绘制出第一个完整的中国人基因组图谱。这个中国人的基因组图谱也被国际顶级学术刊物《自然》作为封面文章发表。“华大基因采取新测序技术绘制‘炎黄一号’仅用了2000万元人民币。”作为“炎黄一号”主要发起人和负责人之一，王俊每次说起这些，都会很高兴。同年，在美国为一个人进行所有的基因检测费用，则为2000万美元。

 

　　“炎黄一号”是个体基因时代的新起点。

 

　　据介绍，整个“炎黄计划”主要分为三步：“炎黄一号”黄种人基因组序列图谱是第一步；第二步为构建黄种人的医学遗传多态性图谱，进行99个个体基因组测序及多态性比较的“炎黄99”计划；第三步为在此基础上开展的疾病研究等医学和健康相关应用研究。

 

　　千人基因组计划：个体化医疗不是梦

 

　　“目前我们国家的基因组学科研水平，应该说是处于前沿，不能说超过英国、美国，但至少是在同一水平上。”于军说这话的时候斩钉截铁。

 

　　在主持了超级杂交水稻基因组计划、家蚕基因组计划等重大科学研究项目后，于军现在的重点研究方向是基因组学在人类疾病方面的应用。“我致力于把基因的知识用到改善人类健康上，比如疾病的易感性研究、癌症的诊断、药物治疗的有效性与遗传多样性的关系等。”

 

　　自人类揭示了双螺旋之日到现在，已经50多年了，如何通过基因改善人类健康、并获取商业价值，仍是一个未全部回答的问题。

 

　　“个体基因组时代已经到来。”于军这样介绍基因组科学的发展方向的，他说：个体化基因组研究包括很多内容，但目标只有一个，那就是走向个体化医学和个体化医疗体系。个体化基因组研究包括的内容也日趋复杂。首先是遗传学的问题，那就是对个体基因进行测序，找到多样性的所有位点，探索基因多样性与表型（疾病的易感其实也是一种表型）的关系。人类基因组计划和国际“千人基因组计划”，都是针对个体基因组进行测序而提出的。其次是要找到基因组表达、生长过程和环境影响因素等在表观遗学水平与基因型（DNA序列的不同）的关联。“我们现在进行的‘千人基因组计划’，就是要做人和人之间的差别，我们还可以通过基因的表达来评估药物、医疗手段对自己有没有效果。我现在就在做人类的转录组研究，也就是基因表达的研究，是与基因多态性研究并行的重要工作。”于军所说的“千人基因组计划”，是2008年1月22日，由中国、英国和美国的科学家组成的“国际协作组”共同启动的，旨在将测定选自全世界各地的至少一千个人类个体的全基因组DNA序列，绘制迄今为止最详尽的、最有医学应用价值的人类基因组遗传多态性图谱。

 

　　“在得到自己的基因组图谱后，科学家就可以根据个人情况，通过临床医学研究找到致病基因，再进行有针对性的诊断和治疗，这就是所谓个体化医疗。”于军说，届时，像癌症等对人类健康影响巨大的疾病，都可以通过针个体进行更有效的药物治疗。其实目前的一些化疗药物已经必须要通过个体化的基因检测才能应用。

 

　　“事实上，最多5年到10年我们就会见到广泛的应用。从技术上来讲，我们已经完全没有前行的障碍了。”于军说，个体化的医疗体系已经不是梦想，基因组学的发展，将从根本上影响疾病的预测、预警、预防和治疗，推动个体化医疗和个体化健康事业势在必行，新的模式呼之欲出。