学术带头人再发文章解析mTOR信号通路

【字体: 时间:2009年07月09日 来源:生物通

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  生物通报道,中国科学院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所研究员丁建平教授自6月在《Biochemical Journal》上发表问号钩端螺旋体的关键酶的催化反应机制后再次发表科研成果,本次的研究成果发布在7月1日的《The Journal of Biological Chemistry》上,研究成果得到同行评审专家和杂志编辑的高度赞赏。

  

生物通报道,中国科学院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所研究员丁建平教授自6月在《Biochemical Journal》上发表问号钩端螺旋体的关键酶的催化反应机制后再次发表科研成果,本次的研究成果发布在71日的《The Journal of Biological Chemistry》上,研究成果得到同行评审专家和杂志编辑的高度赞赏。

 

该项研究工作得到了国家科技部、基金委、中国科学院和上海市科委的经费支持。

 

mTOR信号通路是调控细胞生长与增殖的一个关键通路,该通路将从营养分子、能量状态以及生长因子传来的信号整合在一起,调控大量的生命过程,包括自我吞噬、核糖体的生物组合和代谢等。该通路的失调与多种人类疾病相关,包括癌症、糖尿病与心血管疾病。

 

G蛋白RhebRas homolog enriched in brain)是mTOR信号通路的关键调节蛋白,虽然调控RhebGTP水解酶激活蛋白(GAP)很早被发现,但是其鸟嘌呤交换因子(GEF)一直没有被鉴定出来。最近有实验表明果蝇的TCTP(translationally controlled tumor protein) TOR信号传导通路有调控作用,有可能是RhebGEF。小鼠和拟兰芥中的遗传学实验表明TCTP对于细胞生长也有重要的调节作用。但有一些实验室对TCTPmTOR信号通路中的生物学功能持反对观点。

 

丁建平研究组运用体外GST-pulldown和鸟嘌呤交换等生物化学实验以及对TCTP降低表达和过量表达等细胞生物学实验,证明了人源TCTP具有针对Rheb的弱GEF活性,能正向调控mTOR信号通路。同时运用结构生物学和生物信息学方法提出了TCTPRheb相互作用的结构模型,揭示了参与相互作用的关键氨基酸残基,并进一步通过分子生物学和细胞生物学方法对研究结果加以验证,从而在分子水平上阐明了TCTP促进Rheb鸟嘌呤交换的分子机制。

 

这些研究结果进一步加深了人们对mTOR信号通路的调节机制的理解,将有助于人们理解与mTOR的功能异常相关疾病的发生和发展的机制,并且为基于mTOR信号通路的药物设计提供了有价值的生物学信息和结构基础。

(生物通 小茜)

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生物通推荐原文检索:Molecular basis of the acceleration of the GDP-GTP exchange of human Rheb by human TCTP

 

Xianchi Dong1, Bei Yang1, Yingjie Li1, Chen Zhong1, and Jianping Ding23

From the 1 Institute of Biochemistry and Cell Biology, SIBS, CAS, China; , 2 Shanghai Inst. for Biological Sciences, Chinese Academy of Sciences, China

Abstract

Ras homolog enriched in brain (Rheb), a small GTPase, positively regulates the mTORC1 pathway. The GDP-GTP exchange of Rheb has been suggested to be facilitated by translationally controlled tumor protein (TCTP). Here we demonstrate that human TCTP (hTCTP) interacts with human Rheb (hRheb) and accelerates its GDP release in vitro, and that hTCTP activates the mTORC1 pathway in vivo. To investigate the underlying mechanism, we built structure models of GDP- and GTP-bound hRheb in complexes with hTCTP and performed molecular dynamics simulations of the models, which predict key residues involved in the interactions and region of hRheb undergoing conformational change during the GDP-GTP exchange. These results are verified with site-directed mutagenesis, in vitro biochemical and in vivo cell biological analyses. Furthermore, a crystal structure of the E12V mutant hTCTP, which lacks the GEF activity, shows that the deficiency appears to be caused by loss of a salt-bridging interaction with Lys45 of hRheb. These data collectively provide insights into the molecular mechanisms of how hTCTP interacts with hRheb and activates the mTORC1 pathway.

 

丁建平

 

研究员,研究组长,博士生导师,所学术委员会副主任

个人简介:

19821月南京大学获理学学士学位;198410月中山大学获理学硕士学位;198710月复旦大学获理学博士学位。198711月至19896月,中国科学院上海硅酸盐研究所博士后。19897月至19918月,联邦德国柏林自由大学结晶学研究所洪堡基金会奖研金学者。19919月至20011月,美国新泽西州罗格斯大学,先后任化学与化学生物学系研究助理、研究助理教授、研究副教授,以及高级生物技术和医学研究中心助理研究员和研究员。200011月起,任中科院上海生科院生化细胞所研究员,为中科院“****”引进的杰出青年学术带头人,获得2001年国家杰出青年基金资助,2006年入选国家人事部“新世纪百千万人才工程”国家级人选。现任生化细胞所学术委员会副主任,分子生物学国家重点实验室副主任,“中国生物化学与分子生物学学会”理事、“蛋白质组学专业委员会”副主任委员、“蛋白质科学专业委员会” 常务理事;“中国生物物理学会”理事;“中国晶体学会”常务理事;“亚洲晶体学会”常务理事等;中国《生物化学与生物物理学报》、《生物化学与生物物理进展》和《生命的化学》编委、英国《The Biochemical Journal》编辑顾问委员会委员等

 

研究方向:染色质修饰蛋白质的结构生物学

 

研究领域为结构生物学,研究工作主要是运用蛋白质结晶学、分子生物学、生物化学、细胞生物学等方法,研究生物大分子的结构和功能。目前研究工作主要围绕一些具有重要生物学意义、并且与重要疾病相关的人源蛋白质的结构和功能进行研究,特别是参与染色质修饰的蛋白质、参与营养和能量调节的mTOR信号转导通路的蛋白质、以及参与合成和分解代谢过程的重要酶蛋白等。近五年来主持、参与并完成国家、科学院和地方政府的多项重大研究项目。现已在国际重要学术刊物上发表研究论文100多篇,其中包括Nature, Nature Struct Biol, PNAS, EMBO J, J Biol Chem, Nucleic Acid Res, Structure, J Mol Biol, Biochem J, Virology等。这些研究工作不仅阐述了一些重要蛋白质分子的生物功能的结构基础、反应机理、结构和功能的关系等一系列科学问题,具有重大的科学意义;同时还为探索与这些蛋白的功能失调相关的疾病的发病机理、寻找疾病诊断的新靶标和新方法、设计和开发抗病毒和抗疾病药物等奠定了分子基础,具有重要的潜在应用价值。

 

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