两项研究发现基因变异增加患老年痴呆症风险

　　

生物通报道，1月13日刊JAMA上的一则研究披露，初步的研究提示，某种血浆蛋白的一个基因变（CETP基因）与患阿兹海默病（AD）的风险有关。

 

阿尔茨海默病，俗称：老年痴呆症，随着全球人口老龄化的加剧，发病趋势日趋严重。随着人群的老化，与年龄有关的认知能力的衰退以及痴呆症所带来的公共卫生及经济上的负担将继续增加。

 

CETP基因编码的胆固醇酯转移蛋白可帮助调节胆固醇颗粒的大小。现在有研究表明，该基因的一种变异与超常的长寿及较低的心血管风险有关，但它与记忆力的衰退及痴呆症风险之间的关系则不清楚。这项研究专门对将CETP中的缬氨酸取代异亮氨酸的结果进行了评估，因为这种替代与较低的CETP蛋白血清浓度和活性以及高密度脂蛋白的增加有关。

 

Albert Einstein College of Medicine, Yeshiva University, Bronx, New York的Amy E. Sanders, 研究小组对CETP基因变异与记忆能力和新发AD之间的关系进行了检验，他们研究的对象是一个来自社区的年龄在70岁或以上的健康成年人样本，这些人在研究开始的时候没有痴呆症。从1994-2009年，这些人每年都会接受标准的神经心理学和神经学的测试。另外还对这些人进行了不同的记忆力、注意力和精神运动速度（用对某种信号的处理和反应所需要的时间来评估）的测试。

 

在该研究样本的523人中，在平均4.3年的随访时间中出现了40例的新发痴呆症病例。对该数据的分析表明，与对照组相比，那些2个等位基因皆以缬氨酸来取代异亮氨酸者（即缬氨酸纯合子），其事件记忆力测试中的记忆力衰退速度显著要慢（相对慢51%），但在注意力和精神运动速度测试上则没有显著的差异。在充分校正的模型中，缬氨酸纯合子与发生痴呆症和AD的较低风险具有相关性。

 

文章得出结论：“尽管发生痴呆症案例的数目较少，且记忆力衰退的幅度也较小，但这一初步的报告提示，CETP缬氨酸纯合子与记忆力衰退较慢及痴呆症或AD风险较低之间有关系。这种潜在的保护性关系得到了数项研究观察的的支持，其中包括某些（并非全部）先前的研究显示，典型的缬氨酸同合子与较好的精神状态有关，并且在CETP状况与认知能力和痴呆症之间存在着某种关系在生物学上也似乎是可信的，因为其它参与脂质代谢的基因，包括APOE，也与痴呆症的风险有关。未来的研究需要对CETP基因与痴呆症风险之间的可能的保护性关系作进一步的评估。”

 

中国科学家在阿尔茨海默病取得了突破性的发现

厦门大学许华曦教授和张云武教授最新研究鉴定出一个小鼠基因蛋白Rps23r1，并发现该蛋白可以抑制与老年痴呆症（Alzheimer's disease, AD）发病密切相关的生化过程，相关成果文章A Functional Mouse Retroposed Gene Rps23r1 Reduces Alzheimer's β-Amyloid Levels and Tau Phosphorylation发表在《Neuron》上，（Neuron，由Cell杂志出版社发表，SCI影响因子为16.505）收录并发表（厦门大学为第一作者单位）。

 

许华曦教授和张云武教授最新研究鉴定出一个小鼠基因蛋白Rps23r1，并发现该蛋白可以抑制与老年痴呆症（Alzheimer's disease, AD）发病密切相关的生化过程。这一研究为开发治疗老年痴呆症的药物提供了新的靶点，并为人类与小鼠之间在老年痴呆症发生上的差异提供了可能的解释。

 

大量实验证据表明Ab的大量生成是引发老年痴呆症的关键原因，而tau蛋白的高度磷酸化也参与了某些神经退行性疾病的发生。因此鉴定那些能够影响Ab产生和tau蛋白磷酸化的新基因蛋白并阐明其作用机理，对于开发治疗这些疾病的药物，具有非常重要的意义。

 

通过与洛克菲勒大学的诺贝尔奖得主Paul Greengard教授、斯坦福大学的美国科学院院士Stanley N. Cohen教授、Functional Genetics公司的Limin Li博士及Burnham研究所的科学家们的多年合作研究，许教授和张教授的实验室应用随机同源基因干扰技术（Random Homozygous Gene Perturbation）在小鼠细胞中筛选、鉴定出Rps23r1基因，并通过细胞实验和转基因动物模型，证实了Rps23r1蛋白对Ab生成和tau磷酸化的抑制作用。此外，过表达Rps23r1还增加了神经突触，表明其能够有所改善老年痴呆症转基因小鼠的学习记忆。更重要的是，研究组发现Rps23r1不仅在小鼠细胞内起作用，而且在人源细胞内也同样发挥功能，这说明人体内也具有该基因所介导的信号通路，可以作为药物开发的潜在靶点。

 

另一方面，与人类随着年龄的老化会易患老年痴呆症不同，老龄的野生型小鼠不会出现老年痴呆症的病理特征。先前的研究认为这可能是由于小鼠的Ab序列与人的Ab序列不同的缘故。许教授和张教授的这项研究发现了Rps23r1基因在小鼠中的起源，而在人类中还没有发现Rps23r1的同源基因。因此如果人类中的确没有Rps23r1同源基因的话，两位教授的发现就为人与小鼠的老年痴呆症发病差异提供了另一种可能的解释，即小鼠基因组中特异性地存在着某些保护性的基因如Rps23r1，可以保护小鼠不发生老年痴呆症，这将为预防人类老年痴呆症开拓一个新的研究方向。

（生物通 小茜）