继Science文章后 生物物理所再深度解析CD24

　　

生物通报道：人类CD24是染色体6q21基因编码的膜糖蛋白，据研究发现这种分子在免疫应答，神经网络的形成和癌细胞形成方面扮演着重要的角色。近期来自中科院生物物理研究所的研究人员与美国密歇根大学等处的研究人员合作，发现了CD24分子在影响慢性乙肝病毒感染以及疾病进程中的作用。这一成果是在之前进行的CD24与Siglec-10对免疫应答的选择性抑制作用的基础上获得，这两项成果分别发表于Science杂志和Hepatology杂志上。

文章作者包括生物物理研究所王盛典研究员，美国密歇根大学刘阳教授、以及中国人民解放军302医院的王福生教授，其中王盛典研究员2004年获得中科院“****”资助，主要从事T细胞应答在病毒感染、癌症及自身免疫疾病发生发展过程中的调控机理等方面的研究。刘阳教授1982年毕业于武汉大学生物系，曾在耶鲁大学做博士后。

机体免疫反应在抗乙型肝炎病毒（HBV）感染过程中发挥重要作用，一方面帮助机体清除乙肝病毒，控制和阻止乙肝病毒的感染；另一方面参与肝脏炎症反应，促进肝纤维化、肝硬化或肝癌发生。CD24蛋白分子作为一个免疫共刺激分子和黏附分子，广泛参与肿瘤免疫和自身免疫性疾病的调控，但是在慢性病毒性感染疾病方面的研究还相当缺乏。

在Hepatology杂志文章中，研究人员以基础研究与临床病例研究相结合，通过与中国人民解放军302医院王福生教授课题组合作，收集临床标本，运用多聚酶链式反应-限制性片段长度多态性（PCR-RFLP）法，检测了502例慢性乙肝患者、359例正常人外周血基因组DNA中CD24基因的两个多态性位点P170和P1527的基因型，结合临床资料进行统计学分析，发现CD24基因的两个多态性位点P170和P1527均与慢性乙型肝炎病毒感染的易感性具有相关性，而且P170位点可以显著影响病人的病毒载量和疾病进程。

为了直接证明CD24分子在肝癌发生发展过程中的作用，他们利用HBV转基因小鼠能自发形成肝癌的特点，将CD24-/-和HBV转基因小鼠交配，产生CD24-/-/HBV和CD24+/-/HBV转基因小鼠，发现CD24-/-/HBV转基因小鼠的肝癌发生和发展显著降低。该项研究成果为慢性乙型肝炎及肝硬化和肝癌的发病机理提供了新的分子机制。

Science文章则主要针对机体如何通过受体识别机制来区分外源病原和自身损伤细胞的机制。研究人员发现CD24缺乏的生物模型小鼠表现出对自身损伤细胞成分更敏感，而对外源性病原没有出现异常，于是研究小组对这一分子机制开展研究。

研究发现CD24与高迁移率族蛋白B1(high-mobility group box-1,HMGB1，生物通注：HMGB1是一种DNA结合蛋白,可作为细胞因子参与炎症反应)，热休克蛋白70（Heat shock protein70，HSP70），热休克蛋白90（heat shock protein 90，HSP90）具有功能上的联系。CD24是HMGB1，HSP70，HSP90蛋白的负调控因子，它能降低这些蛋白的活性，还能抑制核因子κB（nuclear factor-kappa B，NF-κB）的活性。在生物模型小鼠的研究中发现这一负调控功能的实现很大程度上依赖Siglec-10或Siglec-G。

这些研究结果显示CD24-Siglec-G通路具有保护宿主的功能，它通过负调节机制降低宿主对病理性的细胞死亡成分的致死性天然免疫应答活性，保护宿主免受自体免疫性的伤害，通过这一模式来区分免疫原来自本身还是来自外界。

（生物通：万纹）

原文摘要：

CD24 polymorphisms affect risk and progression of chronic hepatitis B virus infection

T-cell immunity to hepatitis B virus (HBV) is involved in both viral clearance and the pathogenesis of cirrhosis and hepatocellular carcinoma following chronic HBV infection. It is therefore of great interest to analyze whether genetic polymorphism of genes involved in the immune response may determine the outcomes of chronic HBV infection. Here we report that CD24 polymorphisms affect the risk and progression of chronic HBV infection. Thus the CD24 P170T allele, which is expressed at a higher level, is associated with an increased risk of chronic HBV infection. Among the chronic HBV patients this allele shows recessive association with more rapid progression to liver cirrhosis and hepatocellular carcinoma in comparison to the P170C allele. In contrast, a dinucleotide deletion at position 1527-1528 (P1527del), which reduces CD24 expression, is associated with a significantly reduced risk of chronic HBV infection. To confirm the role for CD24 in liver carcinogenesis, we compared the size of liver tumor developed in CD24-/- and CD24+/- HBV transgenic mice. Our data demonstrate that targeted mutation of CD24 drastically reduced the sizes of spontaneous liver cancer in the HBV transgenic mice. Conclusion: These data demonstrate that genetic variation of CD24 may be an important determinant for the outcome of chronic HBV infection. (HEPATOLOGY 2009.)

作者简介：

王盛典研究员

简历：
1998年 在中国医学科学院协和医科大学获博士学位
1998-2003年 美国Mayo Clinic博士后
2003-2004年 先后在美国Mayo Clinic及约翰霍普斯金大学担任助理研究员
2004年至今 中科院生物物理研究所研究员，获中科院“****”资助

研究组工作摘要：
T细胞在病毒感染和癌症引发的免疫应答中起关键作用，同时还与自身免疫疾病的发生有关，共刺激信号通路对T细胞的活化和增殖具有重要调控作用。该课题组将基础免疫学研究与国内临床资源和需求紧密结合，运用体内和体外的实验方法，研究共刺激信号通路的分子细胞调控机制，阐明T细胞应答在病毒感染、癌症及自身免疫疾病发生发展过程中的调控机理。

研究发现共刺激分子CD24、B7-H1/PD-1、CD137/CD137L在慢性乙肝及其肝癌的发生和发展中具有重要作用；对20多例结肠癌组织和前哨淋巴结中的重要免疫细胞和分子的功能进行了全面研究，结合体外及动物实验，初步发现B7-H1/PD-1信号途径、Treg和 MSC细胞在肿瘤免疫耐受中作用。

主要研究内容包括：
鉴定新的B7-like共刺激因子及其受体，并应用体内和体外的实验方法进行功能性研究；共刺激信号通路对T细胞的活化和增殖的调控作用；构建动物模型研究T细胞应答的调控作用。应用的手段包括生物信息学，分子细胞生物学，显微荧光光学成像和动物模型建立等。