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中美癌症专家Cancer Cell解析耐药基因
【字体： 大 中 小 】 时间：2010年01月26日 来源：生物通
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来自广东省人民医院，美国哈佛大学，麻省总医院等处的研究人员找到了分子靶向治疗药物耐药的原因，他们在耐药的病人中，发现了一个叫MET的基因，后者被靶向治疗药物激活并产生耐药。这一发现对于肺癌靶向治疗具有重要意义，研究人员证明通过抑制MET基因的扩增，可以使肺癌靶向治疗的有效率从71%提高到93%。这一研究成果公布在《Cancer Cell》杂志上。
生物通报道：来自广东省人民医院，美国哈佛大学，麻省总医院等处的研究人员找到了分子靶向治疗药物耐药的原因，他们在耐药的病人中，发现了一个叫MET的基因，后者被靶向治疗药物激活并产生耐药。这一发现对于肺癌靶向治疗具有重要意义，研究人员证明通过抑制MET基因的扩增，可以使肺癌靶向治疗的有效率从71%提高到93%。这一研究成果公布在《Cancer Cell》杂志上。
参与这一研究的中方研究人员包括广东省人民医院吴一龙教授等，吴一龙教授1988年至1989年在联邦德国西柏林肺科医院作为访问学者进行研修。近年主要研究方向为以手术为主的肺癌多学科综合研究、计算机临床信息系统及循证肿瘤医学。
肺癌是目前发病率和死亡率增长最快的恶性肿瘤，全世界每年新增加130万例。中国卫生部最新统计，过去30年里肺癌死亡率上升了465%，位列居民癌症死亡榜首。70%的肺癌病人发现时已是晚期，失去手术的机会，临床上常用化疗和分子靶向治疗。
在这篇文章中，研究人员发现了MET在肺癌靶向治疗产生耐药性方面的重要作用，MET基因位于染色体7q31，编码分子为190KD的跨膜糖蛋白，属酪氨酸激酶生长因子受体家族成员，其蛋白产物为肝细胞生长因子受体(HGF)，与细胞的增殖能力有关。2007年Science杂志的一项成果表明，针对EGFR的靶向治疗药物EGFR-TKIs（易瑞沙、特罗凯）获得性耐药与MET基因扩增相关。
这项研究中，研究人员同样发现MET基因扩增能激活ERBB3/PI3K/AKT信号途径，引发对EGFR激酶抑制因子的耐药性，而且MET配基HGF也能诱导耐药性，但这个过程是通过GAB1信号途径实现的。
研究人员利用高通量FISH等实验分析，证明了用药抑制MET基因的扩增，可以使肺癌靶向治疗的有效率从71%提高到93%，这对于肺癌靶向治疗具有重要意义。
省医在这一项科研中，贡献了30%的临床病例，2009年起，美国哈佛大学、麻省总医院邀请广东省人民医院一起参加开展科研项目，找出靶向治疗耐药的原因。研究发现，30%的亚洲肺癌病人、10%的欧洲病人的“人体表皮细胞生长因子受体”发生了基因突变，这部分病人如果接受分子靶向治疗，有效率达到71%，因此，分子靶向治疗被认为是特异性非常高的个体化治疗手段。然而在临床中，仍有近三成的病人使用了目前国际上最先进的分子靶向治疗药物却没有效果。这项研究不但找到耐药基因，还找出了抑制耐药基因的办法，使得肺癌靶向治疗的有效率接近100%，实现了癌症病人的完全个体化治疗。
在同期杂志上，还发表了另外一个肺癌的研究成果，来自美国加州大学圣迭戈分校的研究人员以出现早期肺部癌变的小鼠为实验对象，并将其中一些小鼠反复暴露于香烟烟雾中。结果发现，与没有暴露于香烟烟雾中的小鼠相比，前者肺部肿瘤要大得多，并且肿瘤的生长速度也快得多。其他实验证据则表明，吸烟导致的肺部炎症是促进肿瘤生长的关键因素。
这项研究首次发现，吸烟不仅会诱发肺癌，而且会加速肺部肿瘤的生长。该成果为研究肺癌的形成和发展提供了新的视角，并有望为治疗肺癌提供新途径，即通过使用消炎药物阻止或减缓肺部肿瘤的生长。
（生物通：万纹）
原文摘要：
Preexistence and Clonal Selection of MET Amplification in EGFR Mutant NSCLC
MET amplification activates ERBB3/PI3K/AKT signaling in EGFR mutant lung cancers and causes resistance to EGFR kinase inhibitors. We demonstrate that MET activation by its ligand, HGF, also induces drug resistance, but through GAB1 signaling. Using high-throughput FISH analyses in both cell lines and in patients with lung cancer, we identify subpopulations of cells with MET amplification prior to drug exposure. Surprisingly, HGF accelerates the development of MET amplification both in vitro and in vivo. EGFR kinase inhibitor resistance, due to either MET amplification or autocrine HGF production, was cured in vivo by combined EGFR and MET inhibition. These findings highlight the potential to prospectively identify treatment naive, patients with EGFR-mutant lung cancer who will benefit from initial combination therapy.
作者简介：
吴一龙
教授、主任医师
职务:副院长、广东省肺癌研究所所长
广东省人民医院副院长、广东省肺癌研究所所长、广东省人民医院肿瘤中心主任；中山大学教授，博士生导师。中国抗癌协会肺癌专业委员会主任委员、临床肿瘤协作中心副主任委员、广东省肿瘤学会副主任委员。国务院特殊津贴享受者。多次承担国家、卫生部、广东省和广州市重大科研项目。
学术成果曾获国际肺癌研究会颁发的“Developing Nation Investigator Awards”，“提高局部晚期非小细胞肺癌生存率的系列研究”获广东省科学技术奖二等奖。2004年获医师行业最高奖“中国医师奖”。1988年至1989年在联邦德国西柏林肺科医院作为访问学者进行研修。近年主要研究方向为以手术为主的肺癌多学科综合研究、计算机临床信息系统及循证肿瘤医学。
