挑战传统观点 中科院PI发文解析端粒

【字体: 时间:2010年01月26日 来源:生物通

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  来自中国科学院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所的研究人员发现端粒酶调控亚基Est1可以促进端粒单链DNA形成G4链高级结构,并且该活性对于体内端粒酶活性是必需的。这一发现阐释了Est1调控端粒酶活性的分子机理。这一研究成果公布在《Nature Structural & Molecular Biology》杂志上。

  

生物通报道:来自中国科学院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所的研究人员发现端粒酶调控亚基Est1可以促进端粒单链DNA形成G4链高级结构,并且该活性对于体内端粒酶活性是必需的。这一发现阐释了Est1调控端粒酶活性的分子机理。这一研究成果公布在《Nature Structural & Molecular Biology》杂志上。

领导这一研究的是生物化学与细胞生物学研究所周金秋研究员,其早年毕业于南京大学生物系,2001年作为”****”入选者受聘于生物化学与细胞生物学研究所,任研究员,博士生导师,2002年任中国科学院与德国马普学会合作的青年科学家小组组长。

早期的研究证明,端粒位于染色体末端,对于维持基因组的完整性以及染色体的稳定性有着重要的作用。端粒DNA主要由端粒酶负责延伸,如果细胞中没有端粒酶,随着细胞不断分裂,端粒DNA长度逐渐缩短,最终导致细胞衰老死亡。这些重要的发现揭开了人类衰老和罹患癌症等严重疾病的奥秘,对于生物学研究具有重要的意义,因此获得了2009年度的诺贝尔医学或生理学奖。

以前人们一直认为端粒G4链高级结构的形成对于端粒酶起着抑制的作用,因而一些抗肿瘤的先导化合物都是以促进或稳定G4链高级结构为出发点而进行筛选和相关临床试验。

而这篇文章则发现端粒酶调控亚基Est1p可以促进端粒单链DNA形成G4链高级结构,并且该活性对于体内端粒酶活性是必需的,这对于以促进或稳定G4链高级结构为出发点筛选药物的策略提出了疑问。

Est1是由端粒和端粒酶领域的一位女科学家Vicki Lundblad利用设计精巧的遗传学筛选方法,从酵母中筛选到的,敲除这一基因,端粒会随着酵母的传代逐渐缩短,最后缩短到一定程度的时候,酵母就衰老死亡。

Est1是端粒酶调控机制中的重要组成部分,这方面的成果也颇为引人注目,之前科学家就用编码酵母端粒酶RNA的基因TLC1产物与Est1特异性的免疫共沉淀,发现Est1沉淀物中有端粒酶活性,可以延长端粒引物,且只需要三磷酸脱氧鸟苷(dGTP)和三磷酸脱氧腺苷(dTTP)的存在,证明了Est1也有酶催化活性。

近期在端粒研究方面也获得了一些成果,比如加州大学医学院的研究人员就发现Ω-3脂肪酸可能有助保护端粒,减缓端粒缩短速度。研究人员对罹患冠心病的病人进行研究,结果发现,那些具有较高Ω-3脂肪酸血浓度者,其端粒长度(端粒长度是生物学老化的一个染色体标记)缩短的相关比率也较低,从而为人们提出了这些脂肪酸对细胞老化具有保护作用的可能性。

(生物通:万纹)

原文摘要:

Yeast telomerase subunit Est1p has guanine quadruplex–promoting activity that is required for telomere elongation

Telomeres are eukaryotic protein–DNA complexes found at the ends of linear chromosomes that are essential for maintaining genome integrity and are implicated in cellular aging and cancer. The guanine (G)-rich strand of telomeric DNA, usually elongated by the telomerase reverse transcriptase, can form a higher-order structure known as a G-quadruplex in vitro and in vivo. Several factors that promote or resolve G-quadruplexes have been identified, but the functional importance of these structures for telomere maintenance is not well understood. Here we show that the yeast telomerase subunit Est1p, known to be involved in telomerase recruitment to telomeres, can convert single-stranded telomeric G-rich DNA into a G-quadruplex structure in vitro in a Mg2+-dependent manner. Cells carrying Est1p mutants deficient in G-quadruplex formation in vitro showed gradual telomere shortening and cellular senescence, indicating a positive regulatory role for G-quadruplex in the maintenance of telomere length.

作者简介:

周金秋

研究员,研究组长,博士生导师,所长助理

电话:54921076
E-mail: zhoulab@sibs.ac.cn


个人简介:
1984年至1988就读于南京大学生物系,获学士学位。1992至1997年就读于美国迈阿密大学医学院生物化学与分子生物学系,获博士学位。1998年至2001年在美国普林斯顿大学分子生物学系接受博士后训练。2001年9月作为”****”入选者受聘于生物化学与细胞生物学研究所,任研究员,博士生导师,2002年1月起,任中国科学院与德国马普学会合作的青年科学家小组组长。

研究方向:端粒与细胞衰老

研究工作:
我们实验室的长远目标是探索真核细胞维持染色体稳定性的机制和细胞衰老的机理。目前主要研究:
(1)染色体末端--端粒的结构、功能与复制及其与癌症和细胞衰老的关系;
(2)不依赖端粒长度的细胞衰老的机理。
我们大部分的工作集中在端粒的结构、功能及复制,真核生物端粒酶活性是如何被调节的,端粒酶活性和端粒长短的调节对于癌症和细胞衰老的生物学意义等方面。端粒,真核细胞染色体的末端结构,由简单的DNA重复序列及其结合蛋白组成。端粒对于维持染色体的稳定性具有非常重要的作用:它可以保护染色体末端防止其降解,帮助细胞识别区分完整或者断裂的DNA,促进染色体末端的完整复制。在大多数真核生物中,端粒DNA是由端粒酶,一个端粒特异性的反转录酶合成的。该实验室综合应用遗传学、生物化学以及细胞生物学手段研究酵母和人的端粒酶活性调控,发现鉴定影响端粒的相关蛋白。目前开展了端粒相关蛋白的结构生物学研究。该实验室还起始了以酵母为模型的细胞衰老研究。衰老的速率被认为首先是由遗传控制的,衰老调控基因在进化上是相当保守的。例如,酵母中SGS1基因的突变导致生命周期的缩短,而其在哺乳动物中的同源基因,WRN基因的突变则会导致一种遗传性的早衰(Werner´s综合症)。但是,对于导致这些衰老相关过程的精确机制却仍然知之甚少。因此,在低等生物中确立一些衰老或者长寿的遗传标记将有助于我们解读哺乳动物包括人类的衰老进程。

发表论文:

Xiao-Fen Chen, Fei-Long Meng, Jin-Qiu Zhou. Telomere Recombination Accelerates Cellular Aging in Saccharomyces cerevisiae. PLoS Genetics (2009).
Wei Qian, Jianyong Wang, Na-Na Jin, Xiao-Hong Fu, Yi-Chien Lin, Jing-Jer Lin, Jin-Qiu Zhou.Ten1p promotes the telomeric DNA-binding activity of Cdc13p: implication for its function in telomere lengthregulation. Cell Research (2009) 19,849-863.
Fei-Long Meng, Yan Hu, Ning Shen, Xia-Jing Tong, Jianyong Wang, Jianping Ding and Jin-Qiu Zhou. Sua5p a single-stranded telomeric DNA-binding protein facilitates telomere replication. The EMBO Journal (2009) 28, 1466–1478.
Jing Zhou, Bo O. Zhou, Brian A. Lenzmeier and Jin-Qiu Zhou, Histone deacetylase Rpd3 antagonizes Sir2-dependent silent chromatin propagation. Nucleic Acids Research(2009), 37, 3699–3713.
Xiao-Hong Fu, Fei-Long Meng, Yan Hu and Jin-Qiu Zhou. Candida albicans, a distinctive fungal model for cellular aging study. Aging Cell (2008)7, 746-757.
Zhang Deng-Hong*, Zhou Bo*, Huang Yu, Xu Lu-Xia and Zhou Jin-Qiu (2006). The human Pif1 helicase, a potential Escherichia coli RecD homologue, inhibits telomerase activity. Nucleic Acids Research. Accepted. *Co-first author
Yang Cui-Ping, Chen Yong-Bin, Meng Fei-Long and Zhou Jin-Qiu (2006). Saccharomyces cerevisiae Est3p dimerizes in vitro and dimerization contributes to efficient telomere replication in vivo. Nucleic Acids Research. 34, 407-416.
Chen Y-B, Yang C-P, Li R-X, Zeng R, and Zhou J-Q (2005). Def1p is involved in telomere maintenance in budding yeast. J Biol Chem. 280, 24784-24791.
Liao X-H, Zhang M-L, Yang C-P, Xu L-X and Zhou J-Q (2005). Characterization of recombinant Saccharomyces cerevisiae telomerase core enzyme purified from yeast. Biochemical Journal 390, 169-176.
Zhou J.-Q.*, Qi H.*, Schulz V.P., Mateyak M.K., Monson E.K., Zakian V.A. (2002) Schizosaccharomyces pombe pfh1(+) Encodes an Essential 5´ to 3´ DNA Helicase That Is a Member of the PIF1 Subfamily of DNA Helicases. Mol Biol Cell. 13, 2180-91. *Co-first author
Ivessa A.S.*, Zhou J.-Q.*, Schulz V.P., Monson E.K., Zakian V.A. (2002). Saccharomyces Rrm3p, a 5´ to 3´ DNA helicase that promotes replication fork progression through telomeric and subtelomeric DNA. Genes Dev. 16, 1383-96. *Co-first author
Zhou, J. -Q.; Monson, E. K.; Teng, S. -C.; Schulz, V. P.; and Zakian V. A. (2000). Pif1p Helicase, a Catalytic Inhibitor of Telomerase in Yeast. Science. 289, 771-774.
Ivessa, A. S.*; Zhou, J. -Q.*; and Zakian V. A. (2000). The Saccharomyces Pif1p DNA helicase and the highly related Rrm3p have opposite effects on replication fork progression in ribosomal DNA. Cell. 100, 479-489. *Co-first author
Zhou, J.-Q., He, H., Tan, C.-K., Downey, K.M., and So, A.G. (1997). The small subunit is required for functional interaction of DNA polymerase ? with the proliferating cell nuclear antigen. Nucleic Acids Res. 27, 1094-1099.
Zhou, J.-Q., Tan, C-K., So, A.G., and Downey, K.M. (1996). Purification and characterization of the human catalytic subunit of human DNA polymerase & expressed in baculovirus-infected insect cells. J, Biol. Chem. 271, 29740-29745.


 

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