丁健：把抗肿瘤药物研究做到顶尖

　　坐落于上海浦东的张江“药谷”是国内生物医药领域研发机构最集中、创新实力最强、新药创制成果最突出的基地之一，而位于此处的中国科学院上海药物研究所更是其中一颗璀璨的明珠。今年年初，该所掌门人丁健院士领衔的“拓扑异构酶Ⅱ新型抑制剂沙尔威辛的抗肿瘤分子作用机制”研究又获得了国家自然科学奖二等奖。



让肿瘤患者吃上好药



我的最大愿望就是多研发出几种有效的、拥有自主知识产权的国家一类抗肿瘤新药，让肿瘤患者吃得起药、吃上好药。——丁健



在城市里，肿瘤已经成为危害人民健康的第一杀手。目前治疗肿瘤主要还是通过手术、放疗和化疗三大手段来进行。其中的化疗，就是应用化学药物杀灭恶性肿瘤，其给药方式主要通过静脉输注，另外也有口服、局部肿块内注射、各种体腔内灌注和介入化疗等方法。由于化疗药物几乎都是细胞毒性药物，它们常常良莠不分，在杀死肿瘤细胞的同时，对人体的正常细胞也有一定的毒副作用，特别是对分裂、增殖速度比较快的细胞影响更大。例如，对骨髓造血细胞的毒性表现为骨髓抑制，外周血中白细胞等计数减少，毛发脱落；胃肠道黏膜上皮细胞的毒性则表现为食欲下降、恶心、呕吐等。因此，在对患者进行肿瘤化疗时，毒副作用几乎是不可避免的。而且,很多抗肿瘤药物在治疗过程中还会出现耐药性。此外，现有的许多药物由一些国外大公司研发生产，价格昂贵，往往一个疗程患者就需要花费一万多元。



丁健的愿望就是能够找到效果好、毒副作用少的抗肿瘤药。他所从事的主要是抗肿瘤药物的药理药效学研究。目前，他的主要研究领域包括抗肿瘤新药的筛选和研究开发，抗肿瘤药物细胞和分子作用机制的研究，肿瘤新生血管生长抑制剂的研究，酪氨酸激酶抑制剂的研究，P13K/mTOR抑制剂研究，DNA损伤与修复机制，端粒酶在肿瘤细胞凋亡和分化中的调节作用，以及抗肿瘤转移研究等。



上海药物研究所在丁健的领导下建立了系统的、符合国际规范标准的抗肿瘤药物筛选和药效学评价技术体系，建立了系列新生血管生成和酪氨酸激酶抑制剂评价模型，为我国抗肿瘤药物的自主研发提供了重要的技术平台。应用该平台，丁健和同伴们进行了20余万次筛选，发现了200余个活性化合物，完成了10余个抗肿瘤新药的临床前药效学评价。其中，两个候选新药沙尔威辛和螺旋藻肽聚复合胶囊已经进入Ⅱ期临床研究阶段，4个正在进行临床前研究。他的工作为创制具有我国自主知识产权的新药做出了重大贡献。



发现有前景的抗肿瘤药物



沙尔威辛系统研究为其临床应用提供了重要依据，也为肿瘤治疗学乃至肿瘤生物学增添了新内涵。——丁健



上世纪90年代初，上海药物所张金生教授发现了一种具有抗肿瘤效果的天然化合物——红根草邻醌。经过结构修饰和丁健研究组的药理学研究后，研究人员最终确定将沙尔威辛作为抗肿瘤候选新药。从此，丁健便与沙尔威辛结下了不解之缘。



在Ⅰ期临床试验研究中，丁健和他的同事对16位患者进行了疗效初评，结果显示沙尔威辛的毒副作用低于现有的同类药物。接受治疗的患者中有13人病情稳定，体现出了这种药物的初步疗效。通过系统研究，他们发现了拓扑异构酶Ⅱ新型抑制剂沙尔威辛抗肿瘤的全新作用方式，并首次揭示该类抑制剂与人拓扑异构酶Ⅱ相互作用的具体分子机制。研究证明，沙尔威辛导致DNA双链损伤呈基因特异性，这提示沙尔威辛是首个兼具抑制DNA修复与DNA损伤的双重抑制剂。



拓扑异构酶Ⅱ新型抑制剂沙尔威辛的抗肿瘤研究，对深入理解肿瘤耐药及可能产生的新治疗策略具有重要指导意义。他们的研究已被国际同行密切追踪。目前沙尔威辛已转让给上海医药集团，并正在进行Ⅱ期临床试验。



除此之外，丁健在抗肿瘤作用机制研究中还取得了一批原创性的成果。例如，他进行了肿瘤新生血管生成抑制剂土槿皮乙酸新作用机制的研究，发现了国际上第二个乙酰肝素酶抑制剂JG3，还发现了首个寡糖广谱酪氨酸酶抑制剂MdOS的新作用模式等。这些研究成果在国际药理学界都产生了重要影响。



努力搭建新药研发平台



做科研必须耐得寂寞，长期积累，持之以恒。——丁健



上海药物研究所以我国特有的中草药和天然产物为主要研究对象，综合运用化学和生物学两大学科的新理论、新方法和实验技术，重点针对严重危害我国人民健康的恶性肿瘤、神经退行性疾病、心血管疾病、代谢性疾病，以及严重影响公共卫生和社会安全的感染性及突发性疾病，开展基础理论研究和新药发现及开发研究。他们建立了若干个作为国家创新药物体系重要组成部分的药物研发技术平台，大力推进新药成果转化，开创了我国创新药物研究的新局面。



当记者问及丁健从事研究工作的理念时，他爽快地说了四条。一是想要发展，必须紧紧瞄准国家的需求、老百姓的需求。二是一定要坚持与时俱进，紧跟国际前沿。三是一定要有团队合作精神，与临床医生、生产企业和谐相处。四是要沉得住气，耐得住寂寞。



这些年来，在和国外的医药公司、科研机构接触之后，丁健对我国医药研发的薄弱之处深感担忧。他说，医药创新的主力应该在企业，但我国医药企业却尚未具备这样的实力。我国最大的药厂一年销售额才100多亿人民币，而国外一个中等的药厂销售额就达40多亿美元。差距太大了。他希望通过药物研究国家队的力量，搭建起新药研发的支撑平台，为我国的新药研发营造规模效应。



聆听了院士所长丁健的一番话，记者突然觉得丁健的姓名起得很好，丁健——顶尖。



“您是立志把中国的抗肿瘤药物做到‘顶尖’？”  记者问。



丁健笑了。记者从他炯炯有神的目光中，看到了他的坚毅。



记者手记



低调、严谨，是丁健院士给记者留下的总体印象。记者到上海药物研究所采访频率最高的时候是非典暴发时期，那时就认识了头发已经花白的丁健。



此次访谈是在丁健办公室里进行的。老朋友相逢，自然是轻松愉快。当他说到他研究工作理念中的“要沉得住气、耐得住寂寞”时，记者怦然心动。



是啊，他获得过国家自然科学奖二等奖、国家科技进步二等奖、上海市自然科学一等奖、上海市科技进步一等奖等各类奖项10余项，在国际学术期刊发表SCI收录论文160余篇，获授权和申请的国内外发明专利60余项。这些成绩的取得，都离不开一个重要的基础——耐得住寂寞。在浮躁泛滥的今天，这样的品质更令我们肃然起敬。