清华大学2009年高水平文章

　　

生物通编者按：2009年，奇迹之年。

在经历了多灾多难的2008年之后，中国坚挺的屹立着，奇迹般的从各种危机中站稳了脚，挺直了背。同样生命科学领域虽然也历经金融风暴对科研经费的影响，但是依然涌现出了不少重要的科学成果：

艾滋病研究取得了历史性的突破——成功破译完整基因组和首个艾滋病疫苗；从中国科学家手中诞生了第一个iPS小鼠；第一个细胞坏死“开关”被发现；华裔科学家发现了首个痒基因……

当然2009年也同样有阴霾：各种学术不端充斥着大小角落；干细胞临床实验失败，百万资金打水漂；我们正经历着流感的一波波侵袭……
这些事件让我们记住了2009年，也同样让我们对2010年充满希望，律回春晖渐，万象始更新，生物通2009年生命科学大盘点就是从2009年的归总中寻找2010年的希望！我们书写的不是记录，我们找寻的是未来趋势！

 

清华大学，这一让多少学子憧憬的中国顶级学府，在经受住了历史考验的同时也历练了现代社会的洗礼，成长成为了世界级的大学，2009年清华大学成立了生命科学学院(School of Life Sciences，Tsinghua University)，施一公任院长，在这一年里，清华大学陆续发表了影响力较高的一些生物学文章，如下：

《Nature》

来自清华大学的消息，清华大学生命科学学院，医学院的研究人员合作解析了甲酸（formate）通道FocA的高分辨率结构。

在这篇文章中，研究人员解析了甲酸（formate）通道FocA的高分辨率结构。甲酸是细菌在无氧呼吸条件下的主要代谢产物之一，发酵状态下，细菌体内积聚了大量的甲酸需要穿过内膜进一步代谢。甲酸同时还是古老微生物的重要碳源之一。尽管甲酸可以透过细胞内膜，但是大量甲酸的快速运输需要转运系统。FocA是在1994年被发现的甲酸转运蛋白，属于FNT家族，可以转运甲酸、亚硝酸等短链酸。FNT家族一直以来被认为是转运蛋白(transporter)。

施一公教授和颜宁教授的研究组合作历时两年成功解析了FocA的高分辨率原子结构，证明FocA是通道蛋白（channel），而非转运蛋白（transporter）。更为有趣的是，尽管FocA在氨基酸序列上与水通道蛋白（aquaporin）没有任何相似性，也不具备水通道的标志性序列，但是其结构高度相似。不同的是，所有已知的aquaporin蛋白都是四聚体，而FocA以梅花状的五聚体形式存在，并且不能够通透水分子。这是首次发现与水通道结构类似但没有序列同源性的其他家族蛋白。这一发现对于研究膜蛋白的进化提供了进一步的线索。

 

吴嘉炜教授在《Nature》杂志发表了题为“AMP激活的蛋白激酶自抑制机制的结构特征”的论文。

吴嘉炜研究小组解析了两个包含激酶结构域的AMPK片段结构，并详细研究了单磷酸腺苷（AMP）调节AMPK激酶活力的动力学过程，并提出了一个新的AMPK活力调控模型。这一研究为Ⅱ型糖尿病的新药研发提供了有力的理论基础。这是我系第一次在世界顶尖学术杂志《Nature》上发表文章，而且其论文工作全部在国内完成，同时也是我系继在《Science》、《Cell》上发表文章以来，取得的又一次重大突破。吴嘉炜教授2003年回到清华大学并受聘为教授，2004年获得国家杰出青年基金，在“二期985”支持下，吴嘉炜教授的实验室逐渐走向成熟，这次在《Nature》杂志上发表文章，标志着我系传统优势学科--生物物理继续保持良好的发展态势，并有望在不久的将来，达到世界一流水平。
 

《Cell》

施一公教授10月30日在Cell发表题为“Serine/Threonine Phosphatases: Mechanism through Structure的特邀综述文章，以结果为基础详细分析比较了六类蛋白磷酸酶的功能机理。

蛋白质的磷酸化与去磷酸化是蛋白功能最重要的调节机制之一。施一公教授的研究组自2005年起开始了对于细胞中最重要的蛋白磷酸酶PP2A的结构与功能研究，在2006-2008年，围绕着PP2A的功能及调节系统地发表了一系列高水平论文 （Mol. Cell 23, 535-546, (2006); Cell 127, 341-352, (2006); Cell 127, 1239–1251, (2006); Nat Struct Mol Biol.14, 527-34, (2007); Cell. 133, 154-63, (2008); Mol Cell. 31, 873-85, (2008)），对PP2A乃至整个蛋白磷酸酶的研究领域做出了重要贡献。

《Science》

施一公教授在美国《Science》杂志发表了题为“精氨酸及其脱羧产物的反向协同转运蛋白的结构和机制”的文章。

施一公研究小组首次报道了在毒性大肠杆菌肠胃耐酸性保护机制中起重要作用的AdiC转运蛋白的晶体结构，研究揭示了这个膜蛋白底物的可能结合位点及其运输路线，并提出了反向转运蛋白的可能转运机制。这是首次解析出具有250多个成员的APC膜蛋白家族的晶体结构，同时也是首个氨基酸及其衍生物反向转运蛋白的结构。这个结构为进一步研究原核及真核生物中同类膜蛋白的结构和功能提供了重要基础。施一公2008年正式回国，曾任普林斯顿大学Warner-Lambert/Parke-Davis终身讲席教授，并且毅然谢绝了霍华德休斯研究中心研究员（HHMI）的聘请（入选HHMI被认为是生命科学领域的最高荣誉之一）。虽然施一公教授回国时间不长，但其领导的实验室已取得一个又一个的重要成果。这是继2008年末在《Nature-Structural & Molecular Biology》发表论文之后，时隔不到半年又在《Science》杂志发表的另一项重要研究成果。

《Nature Structural & Molecular Biology》

颜宁博士以及王佳伟副研究员领导的研究组于11月5日在Nature Structural & Molecular Biology上发表学术论文“Structural Insights into the mechanism of Abscisic acid signaling by PYL proteins”，系统阐述了脱落酸受体介导脱落酸信号传导的分子机制。

脱落酸（Abscisic acid, ABA）是植物中最为重要的激素之一，它与种子休眠、根系发育、叶子枯萎、抗旱反应和其它的生理过程都有极为密切的关系。由于脱落酸能引发的下游反应过多，包括激酶、磷酸酶、G蛋白、泛素通路中的蛋白等等都参与了ABA信号的调控，因此从ABA被发现半个世纪以来一直不清楚ABA的受体是什么。过去几年陆续有一些关于ABA受体的发现报导，但其具体功能尚有所争议。今年四月底，Science发表两个独立研究组的最新成果，发现一类被命名为PYR/PYL或是RCAR的蛋白为ABA受体。这类蛋白可以在体内外结合ABA，之后会结合下游的蛋白磷酸酶PP2C并抑制其磷酸酶活性，然而其中的分子机制尚不清楚。并且由于之前关于ABA受体的诸多争议，PYL蛋白是否为真正的ABA受体也还有待进一步验证。在这种背景下，结构生物学研究变得至关重要。

《Cell Host&Microbe》

血液中高水平的三酰基甘油和胆固醇被认为是可能诱发肥胖，糖尿病和动脉粥样化的标志。肝脏分泌的极低密度脂蛋白（又称前β-脂蛋白，very-low density lipoproteins，简称VLDLs）在维持血液中三酰基甘油和胆固醇的水平方面起关键的作用，VLDLs能将三酰基甘油和胆固醇包裹起来形成微粒，从肝脏转运到其他组织做能量储备。

李蓬教授研究小组的工作者在本篇文章中主要破解了VLDLs如何在肝脏中包裹装配三酰基甘油和胆固醇的机制。

在棕色脂肪组织，肝脏和肾脏中发现有高水平的DFF45-like effector（DFF45样效应子b蛋白，生物通注，简称cideb），cideb是在细胞凋亡的过程中诱导分泌的一种蛋白。Cideb具有调控脂质代谢的作用，然而，cideb调控脂质代谢的机制一直没有彻底弄清楚。Cideb如何与VLDLs相互作用也未有定论。

李蓬研究小组发现肝脏cideb缺乏活性（突变）的小鼠含有高水平的三酰基甘油量，而VLDls的分泌量却很低。此外，cideb被发现主要存在于脂质滴和内质网中，三酰基甘油主要在脂质滴和内质网中合成，VLDL也在其中合成。深入的研究发现在突变的小鼠体内载脂蛋白B是与cideb相互作用的蛋白，研究发现突变小鼠只有在cideb的载脂蛋白B和脂质滴结合域修复后才能恢复VLD的分泌。

这些研究结果表明，VLDL包裹三酰基甘油是在cideb的介导下完成的，研究小组认为cideb可能作为一个重要的治疗靶位，用于控制三酰基甘油和胆固醇水平。

（生物通：万纹）