Molecular Cell: CD45选择性剪接调控机制

CD45是一种表达于T细胞表面的受体蛋白，在免疫反应中发挥重要作用。近日宾夕法尼亚大学医学院的研究人员揭示了CD45形成不同的异型的调控机制。研究论文发表在本月的《分子细胞》（Molecular Cell）杂志上。

　　

    生物通报道  T细胞是一种重要的淋巴细胞，在免疫反应中参与杀灭清除入侵的外源病菌，并具有抑制B细胞，避免自身免疫反应等重要的生物学功能。研究证实CD45分子通过不同的剪接方式形成不同异型在T细胞激活，以及调控机体免疫反应中发挥重要作用。近日宾夕法尼亚大学医学院的研究人员揭示了CD45形成不同的异型的调控机制。研究论文发表在本月的《分子细胞》（Molecular Cell）杂志上。

    在T淋巴细胞中，不同的细胞亚群活化过程中CD45的表达也可发生变化。CD45分子不同异型的转换有助于T细胞正确地发挥功能，并在防止自身免疫系统攻击中发挥重要作用。因此了解CD45异型转换的机制有助于更好地了解自身免疫性疾病及神经系统疾病的发病机理。

    “我们发现了调控CD45选择性剪接形成多种异型的机制，”宾夕法尼亚大学生物化学和生物物理学系副教授Kristen W. Lynch说。

    CD45是一种表达于T细胞表面的受体蛋白，在免疫反应中发挥重要作用。研究证实CD45缺陷可引起重症联合免疫缺陷病（SCID）。正常的CD45 mRNA有5种不同长度的剪接变异体。在静止T细胞，表达较长的CD45 mRNA及蛋白。而在激活细胞中， CD45 mRNA长度则较短。

    “各种长度的CD45 mRNA剪接变异体可根据细胞处于静止期或活化期而发生转换，”Lynch说。

    “过去研究证实PSF蛋白是CD45 RNA选择性剪接形成不同的变异体所必需的，”Lynch说道：“现在我们发现还有其他的关键元件参与CD45 mRNA剪接变异体水平调控。”

    研究人员发现静止T细胞表达一种称为糖原合成酶激酶-3（glycogen synthase kinase 3 ，GSK3）的分子。GSK3可使PSF发生磷酸化，磷酸化的PSF与TPAP150形成大蛋白复合物。当PSF与TPAP150形成蛋白复合物时，T细胞主要表达长CD45异型。当外源微生物入侵，T细胞激活产生免疫反应时，PSF去磷酸化，与TRAP150分离。PSF的释放促使T细胞形成CD45 mRNA短变异体，帮助免疫系统恢复至静止状态。

    研究人员还发现PSF可通过识别一种称为外显剪接沉默子（exonic splicing silencer ，ESS）的短RNA序列调控CD45 mRNA的剪接。曾有研究报道ESS序列的一些变异与多发性硬化症有关。“我们猜测在T细胞中有一些其他的基因有着与CD45相同的调控机制，我们现在正在努力鉴别它们，”Lynch说。

    Lynch指出:“GSK3除了是T细胞激活的关键因子，在其他细胞类型及信号途径中也发挥重要作用。研究发现GSK3与一些称为tauopathies的神经性疾病例如阿尔茨海默症和帕金森氏病有关。目前科研人员已将GSK3视作一些重要疾病的药物靶点进行研究。我们的研究具有重要的意义，将有助于推动科研人员更深入了解GSK3在机体中的多重功能。”

（生物通：何嫱）

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