JCB:Reaper在线粒体中“发号司令”启动凋亡

【字体: 时间:2010年10月25日 来源:生物通

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  洛克菲勒大学的科学家们正在对凋亡展开研究希望了解其详细的机制,最终帮助他们能够控制这一过程,杀死“无用”或“有害”的细胞,保护“有益”的细胞。最新的研究数据发表在《细胞生物学杂志》(JCB)上。

  

    生物通报道  人体的细胞永远处于“自毁”的边缘。通过启动这种自毁的机制即凋亡,人体可将不需要或有缺陷的细胞例如癌前细胞杀死。但有时这一机制也会发生严重的错误,导致储存记忆的脑细胞被破坏。洛克菲勒大学的科学家们正在对凋亡展开研究希望了解其详细的机制,最终帮助他们能够控制这一过程,杀死“无用”或“有害”的细胞,保护“有益”的细胞。最新的研究数据发表在《细胞生物学杂志》(JCB)上。

    在论文中,洛大细胞凋亡及癌症生物学实验室的博士后研究员Cristinel Sandu领导的研究小组对Reaper蛋白展开了深度探讨。早在1994年Steller就在《科学》杂志上发表论文第一次对Reaper蛋白进行了描述。在正常状态下,Reaper蛋白可干扰细胞凋亡抑制蛋白(IAPs)的抗凋亡作用。Reaper发出凋亡信号,启动凋亡程序,然后由caspases执行凋亡过程。

    “就像死神一样,Reaper是凋亡的宣告者,但却不是执行人。它是启动整个过程的关键。”Steller说道。

    过去的研究曾证实Reaper和Hid 、Grim都可启动果蝇细胞凋亡,而在人体及其他哺乳动物中也找到了功能相似的相关蛋白。然而科学家们仍无法解答Reaper是通过何种机制在何处启动的凋亡。Sandu和同事们培育了一种遗传修饰果蝇,这种果蝇的眼睛可特异地表达各种变异Reaper蛋白。这使研究者们能够评估各个蛋白模体对Reaper诱导凋亡功能的影响。研究人员发现一个特殊的螺旋结构域对Reaper复合物形成起关键性的作用,对其进行修饰可使蛋白功能变得更强。随着致死性Reaper变异体表达增多,果蝇眼睛的损害就越明显。

    在一系列的生化试验中,研究人员发现Reaper必须进入线粒体才能有效发出“死亡指令”。 Reaper可与Hid相互作用,以“搭顺风车”的方式进入到线粒体。通过荧光标记Hid 和Reaper,Sandu观察到Hid 和Reaper形成复合物,并聚集到线粒体膜上。当研究人员利用实验操作使Reaper直接进入线粒体膜时,其启动的细胞凋亡效应大大增强。进一步的实验证实当Hid形成复合物可保护Reaper在细胞启动凋亡时免于降解。

    现在模拟Reaper部分功能的药物已进入临床试验。研究发现越是直接将Reaper靶向线粒体,它的杀伤效应越强,这为探索促进癌症治疗的方法指出了新方向。

(生物通:何嫱)

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