小分子药成多发性硬化症疾病最有效治疗方法

尽管多发性硬化症是一种非常罕见的疾病，但是这种疾病能给一个家庭带来沉重的打击，故医药界将多发性硬化症作为研发的主要目标。接下来的几年内，正在研发中的一批小分子药物将使多发性硬化症患者的用药选择翻番，口服药成为人们最为期盼的治疗手段

　　    纽约，一个刮着大风的早晨。在公共汽车上一位妇女给Rick Sommers让位。这位妇女对于是否有座位无关紧要，但是对Sommers来说却意义重大。自从15年前被诊断患有多发性硬化症（MS）之后，Sommers那天开始第一次使用手杖。多发性硬化症的发生简直令人不可思议，这是一种免疫系统攻击中枢神经系统所导致的疾病。
 
    对Sommers来说，这短短的行程就如完成马拉松比赛一样艰苦。他所患的疾病是一种难以对付的疾病。尽管已经进行了10年的治疗，但是他的病情正在慢慢恶化。由于免疫系统攻击髓脂质，这是一种神经细胞的保护层，多发性硬化症能导致患者出现一系列的物理和认知方面的症状。在Sommers就被诊断出患有多发性硬化症的1994年，当时能治疗这种疾病的药物罕见而且稀少。
 
    “当时，只有一只药物能治疗多发性硬化症，”Sommers回忆道。“这是一只被称之为重组干扰素-1b（Betaseron）的药物，我清楚地记得那时候能获得这只药物就像中了彩票一样。”接着，Biogen Ide（美国生物基因公司）上市了一周给药1次的干扰素β-1a（Avonex）。从此以后，Sommers与这只药物建立了冷与热的关系：虽然这只药物能控制他的免疫系统改善疾病的症状，但是他害怕每周需注射一次和像流感一样的药物副作用。
 
    值得注意的是，到目前为止，每周新增的被诊断为患有多发性硬化症疾病的患者所使用的药物与Sommers在20世纪90年代所使用的药物并没有太大的区别。
 
    口服药意义重大
 
    去年夏天，在进行一系列的核磁共振和血液检测后，34岁的Blossom Beason被诊断为患有多发性硬化症。从此之后，她开始每周注射一次Avonex。她的医生别无他法，只能为其提供不同类型的β-干扰素，其中包括了梯瓦公司的每天用药1次的合成多肽类药物克帕松（glatiramer acetate、Copaxone）。
 
    但在接下来的几年内，包括诺华、赛诺菲-安万特在内的大型制药公司作出了巨大努力，多发性硬化症患者的用药选择将翻番，这些公司将到了收获果实的季节。目前，至少有10只多发性硬化症治疗药物进入研究末期，其中的许多药物都是口服给药，而不是此前的注射给药，并且绝大多数药物都是对免疫系统进行调节的小分子药物。
    “这是一个激动人心的时刻，”Biogen Ide公司神经学方面的主管如是说。“多年来，我们能使用的药物先是干扰素，然后是Copaxone，直到最近，才出现了突破性的药物Tysabri。而现在，突然之间，我们拥有一批处于研发之中的多发性硬化症治疗药物。”但目前，还有待观察这些口服药物是否比现有的治疗药物更有效、更安全。毕竟，想要对免疫系统进行成功调节不是一件容易的事情。
 
    目前还没有一只药物能完全治愈多发性硬化症。多发性硬化症的研究显示，该疾病的触发因素包括病毒、光照太少和维生素D缺乏。科学家们还发现，只有在幼年时期极短的一段时间内，这些触发因素才会导致多发性硬化症的发生。但利用先进的共焦显微镜和抗体技术进一步观察脑和脊髓的问题时，研究人员意识到，多发性硬化症已不仅仅是髓鞘的问题，轴突本身也遭到破坏。于是，轴突退化的发现成为一个突破口。科学家开始理解为什么干扰素类药物会对某些患者失去作用。
 
    对多发性硬化症理解的转变与对炎症途径认知的改善已经对多发性硬化症治疗药物的研究起到推动作用。第一类治疗药物是β-干扰素，但是缺乏灵活性。虽然诸如美国生物基因公司的Avonex、默克-雪兰诺和辉瑞公司的Rebif、拜耳公司的Betaseron等β-干扰素已能延缓患者的病情进展，但是这些药物的治疗途径并没有区别。
 
    小分子药创造奇迹
 
    新的小分子药物整合了人们对免疫系统的理解。诺华公司免疫和感染性疾病临床业务负责人Shreeram Aradhye说：“这些新的免疫疗法的整体目标是尝试更专业、更方便地治疗多发性硬化症，而不是全面抑制免疫系统。”
 
    与此同时，许多正在研发中的小分子药物是第一代或第二代被拒绝药物的衍生物，主要是由于其副作用较大。这些药物的作用途径各不相同。诺华公司正在对多球壳菌素的衍生物进行研究，这是一种已经在传统中药史中使用了上千年的真菌。诺华公司的一位项目负责人表示，该公司正在尝试利用这种物质去阻断细胞表面的蛋白质，这种蛋白质能指引淋巴细胞离开淋巴。
 
    淋巴系统一旦被激活，T细胞和其他免疫细胞就会通过人体内的高速高路（血管）进入其靶组织。人体内已经具有了一种天生的导航系统：细胞表面的蛋白质将在细胞旅行的过程中为他们指明合适的出口。在20世纪90年代初，科学家们就意识到，它们也许能够通过使人体全球定位系统失灵，从而改变病程。因此，美国国立多发性硬化症协会（NMSS）首先开始对阻断α-4-β-1整合素的效果进行研究。Biogen Ide的Tysabri就是这一研究的产物，相对于β-干扰素来说，是一显著的进步，但其副作用也不容忽视。
     诺华公司在研的治疗多发性硬化症的药物芬戈莫德（fingolimod）与另一种表面细胞蛋白质鞘氨醇-1-磷酸（SlP）结合，这种蛋白质能发出让免疫细胞离开淋巴结的指令。据芬戈莫德的研究者Brinkmann表示，这意味着这种药物也能用来延缓神经退化的进程。在一大型的Ⅲ期临床试验研究中，与β-干扰素相比，芬戈莫德能使多发性硬化症的复发率下降52%，而β-干扰素只能达到30%。
 
    由于芬戈莫德与Tysabri的作用机制类似，虽然阻塞的出口通道不同，因此，传统的观点认为需要谨慎使用芬戈莫德。事实上，在一临床试验中，芬戈莫德组已经出现了7例局部皮肤癌。现在，美国多发性硬化症协会正在焦急的等待芬戈莫德临床试验结果的公布，分析师们预计，该药将于2010年上市。
 
    虽然诺华公司的高靶向治疗药物仍处于测试阶段，行业观察家们预计，第一只上市的治疗多发性硬化症的小分子药物将和此前使用的β-干扰素采取全面治疗这一相同的途径。例如，默克-雪兰诺的克拉屈滨就不是只对免疫系统进行调节，而是全面抑制淋巴细胞。
 
    克拉屈滨是一种纯核苷类物质，由Scripps诊所研发，最初是用来治疗一种非常罕见的B细胞异常的白血病。癌症患者使用的药物是静脉或注射，但是多发性硬化症患者使用的是经重新设计的口服药物。
 
    用抗肿瘤药对付MS
 
    默克-雪兰诺还在销售一种细胞毒素药物米托蒽醌（mitoxantronc， Novantrone），该药物能阻断T细胞、B细胞和巨噬细胞的活性。这是一种激进的治疗多发性硬化症的药物，只有在使用其他药物无效的情况下，医生才会使用该药物。医生推荐该药物的使用剂量为每3个月1次，同时，由于心脏病和白血病的问题，还需要限制该药物的使用总量。因此，克拉屈滨比Novantrone的接受性更广泛，很有可能成为治疗多发性硬化症的一线用药。默克-雪兰诺计划今年年中在美国和欧盟提交该药物的新药申请。估计该药将获得FDA快速审批地位，这意味着能够在2010年上市。
    另一些药物能阻断双氢乳清酸酯脱氢酶，这是一种嘧啶合成的关键酶。由于淋巴细胞需要依赖嘧啶才能生存下去，因此，阻断这种酶的合成将削弱T细胞的功能。其他两只药物——泰瓦公司的laquinimod和Biogen公司的BG-12至少到目前为止，安全性较好，这意味着这两只药物一旦安全性与现有药物相媲美，将会产生巨大的吸引力。
 
    早在20世纪50年代，德国和瑞典的医生就发现富马酸酯作为局部用药对牛皮癣有效，多年来，患者只能从配方药师手里获得一只复方膏剂。20年后，一家名为Fumapharm的公司决定研究一只系统性治疗牛皮癣的药物。1994年，该公司上市了一只口服治疗牛皮癣的药物他卡西醇（monethylfumarate、Fumaderm）。
 
    几年前，当一位德国神经学家建立了多发性硬化症和牛皮癣之间的联系，当时认为，这两种疾病都是由T细胞导致的疾病。他决定在其患者中试用他卡西醇。2006年，他发表的临床数据显示，该药物对脑部扫描中所看到的损伤产生了影响。但是，Fumaderm并不是一只理想的慢性疾病的治疗药物，它能产生潮红和胃肠道副作用。为了使该药物的疗效最大，副作用最小，Fumapharm开始开发该富马酸酯的衍生物，并最终选择了二甲基富马酸。美国生物基因公司与Fumapharm合作开发这只被称之为BG-12的药物。
 
    Acorda公司正在开发一种钾离子通道阻滞剂氨吡啶，它可改善脱髓鞘的神经纤维的传导，阻断钾离子通道，改善神经脉冲的传导，而不抑制其功能。Acorda最近将向FDA提交新药申请。赛诺菲-安万特公司也在尝试使轴突绝缘，处于Ⅱ期临床试验的Nerispirdine能同时阻断钾离子和钠离子通道，但神经保护功能对多发性硬化症产生的长期疗效还有待进一步证实。
 
    对多发性硬化症患者来说，能同时解决多发性硬化症免疫和神经方面问题的口服药物将成他们希望的灯塔。“如果我能获得口服药物，我几乎不在意我所患的疾病。”Sommers说到.