韩汇泉 科学新发现给晚期癌症患者带来希望

来自Amgen公司的华裔科学家韩汇泉博士发现一种可以阻断“恶病质”发展的蛋白，这一成果发布在近期的《Cell》（Cell 142， 531-543，2010）上，因其结果对晚期癌症患者的预后具有重要的作用，引发生物医学界的广泛关注。为此，记者采访了该篇文章的通讯作者，研究项目负责人韩汇泉博士，期望更深层次地了解这一科研成就。

　　

编者按：“癌症”这个恶魔般的疾病往往与预后良好扯不上关系，尤其是对于晚期癌症患者来说，30%的癌症患者因“恶病质”而死亡，因此，晚期癌症患者的“恶病质”等于给患者判了“死刑”。来自Amgen公司的华裔科学家韩汇泉博士发现一种可以阻断“恶病质”发展的蛋白，这一成果以封面文章形式发布在近期的《Cell》（Cell 142， 531-543，2010）上，因其结果对晚期癌症患者的预后具有重要的作用，引发生物医学界的广泛关注。为此，记者采访了该篇文章的通讯作者，研究项目负责人韩汇泉博士，期望更深层次地了解这一科研成就。

韩汇泉博士早年毕业于中科院上海生命科学研究院，后赴哈佛大学和洛克菲勒大学深造，在诺贝尔奖获得者Paul Greengard教授指导下取得博士学位，目前任美国著名Amgen公司癌症与代谢部门科学总监。

韩汇泉博士

第一次证实恶病质是癌症致死直接原因
“恶病质”仅从语义上来看就是个令人害怕的名词，恶病质（Cachexia）是一种严重的机体代谢紊乱，涉及很多疾病 （例如癌症，心衰，肾衰，感染，烧伤等），以肌肉消融（Muscle Wasting）或肌肉萎缩（Muscle Atrophy）为特征，被普遍认为是导致患者死亡一个重要原因。

在癌症方面，恶病质的重要性尤为突出。据临床医学报告, 高达80%癌症病人在疾病晚期患恶病质，据估测高达30%的 癌症患者死于恶病质。然而，在科学文献库中却一直没有证实恶病质导致癌症患者死亡直接证据。据韩汇泉博士介绍，这一学说的明确阐述, 对现代医药科学发展至关重要。

韩汇泉研究团队对肌肉损耗本身是否是肿瘤导致死亡直接原因这个问题进行了研究。通过一系列实验，他们用实验药物将骨骼肌与心肌的损耗有效地阻止或逆转，结果使患肿瘤的动物的生存期得以戏剧性的延长，而且即使在肿瘤生长速率不变的情况下，这一延长寿命的疗效仍非常显著。实验结果表明，骨骼肌和心肌损耗的治疗不但增强生活质量，而且会延长生命。

这些新发现第一次清楚证实，肌肉消融和恶病质是导致癌症患者死亡的直接原因，而肌肉消融的治疗可以延长生命。

首次合成sActRII分子阻断恶病质信号通路
癌症恶病质的发生过程中涉及很多通路，为何独独选择ActRIIB通路来尝试，有什么特别之处呢？

据韩汇泉博士介绍，实验的关键是寻找与证实一种能有效地抑制肿瘤诱发的肌肉消融的方法。然而，肿瘤释放的肌肉负性调控因子非常多(如各种炎症介素)。事实上文献中一直将癌症肌肉消融作为一种“多因子病”。这对很多生物学研究人员也许是件好事，因为有好多工作可做。但从医药学角度而言，“多因子病”却像一个噩梦，因为病理机制太多, 就难以想象关键的“药靶”。

针对这个难题，韩汇泉博士从肌肉代谢和再生的特殊角度，把问题的焦点放在肌肉抑制素（myostatin）和活化素（activin A）的信息传递通路上。Myostatin是一个关键的肌肉生长负性调节因子，而且activin A与myostatin类似，作用于同一受体。

韩汇泉研究团队针对一系列癌细胞的activin A释放量进行了测定，发现多种肿瘤能够直接释放大量的activin A。为了证实activin A信息传递通路的激活与恶病质的关联性, 他们运用生物工程技术制造了一个叫sActRII的可溶性受体蛋白，即一个可以同时阻断myostatin和activin A的大分子实验药物，并将其注射到多种癌症恶病质病理模型中，然后对该实验药物的疗效进行了观察和分析。

阻断恶病质延长癌症患者寿命
对于癌症治疗来说，延长寿命与提高生活质量是关键。韩汇泉研究团队设计的可溶性受体蛋白sActRII（可阻断恶病质信号通路，影响myostatin和activin A）。

将这种可溶性分子sActRII分别注入正常的小鼠肌肉和癌症模型小鼠肌肉内，结果发现sActRII在一周或两周时间可促进正常小鼠可肌肉聚集；对结肠癌模型小鼠而言，尽管癌细胞在继续增殖，但是肌肉质量却已经恢复正常，尤其令人惊奇的是，癌症对照组（没有接受注射的小鼠）在40天内相继全部死亡，而接受sActRII注射的小鼠仍有一半以上存活。

这表明在结肠癌模型中，阻断ActRIIB虽然对肿瘤生长速率没有影响，而且对脂肪的损耗以及炎症因子的增高也没有影响，但有效地逆转了肌肉消融，结果导致结肠癌小鼠的存活期大大延长。这些发现看上去似乎有些矛盾，但其实不然。因为这些发现更加明确地证明防止肌肉消融可以延长癌症患者生命，同时也证明了ActRIIB信息传递通路的激活是导致恶病质的关键性病理机制【注明：除结肠癌小鼠模型之外，Cell文章中报道了ActRIIB拮抗剂在其他癌症动物模型中不单单防止肌肉消融，而且有防止脂肪降解和抑制肿瘤生长的作用】。

sActRII临床应用展望
肌肉（如呼吸肌，心肌）在生命维持过程中起着不可估量的重要作用。逆转肌肉消融和心肌萎缩是增长患者的寿命的关键。阻断ActRIIB不但抑制肌肉蛋白降解，还能激发肌肉干细胞再生。即便肌肉萎缩已相当严重，ActRIIB拮抗剂仍然有效地激活肌肉干细胞的重生。

韩汇泉博士介绍，在多个癌症动物模型中, 我们展示了ActRIIB拮抗剂对恶病质的疗效，证实了恶病质和肌萎缩的治疗可以有效延长生命。恶病质是一个由来已久的医学难题，又是当今医学的一个重大的挑战，因至今尚无有效的药物或治疗手段。我们的发现虽然在动物实验阶段，但给癌症恶病质和肌萎缩的临床治疗带来了新的希望。我们相信，ActRIIB拮抗剂在非癌症性恶病质和肌萎缩治疗方面也具有潜在的临床应用价值, 如心衰, 肾衰, 严重感染, 神经肌肉疾病和废用性肌萎缩等等。

下一步计划
当生物通编辑问及下一步是否打算进行人体临床试验时，韩汇泉博士表示，这是一个很重要的问题。我们下一步将在恶病质病人中，对ActRIIB通路的激活与阻断进行研究, 通过临床实验对ActRIIB拮抗剂在恶病质方面的治疗效果作出进一步的判断。

科研灵感来自大胆假设 小心求证
科研灵感与科研思路对科学家而言是两大法宝，当记者问及韩汇泉博士这一问题时，他表示，具体的科研思路因不同的领域和课题而异。科研思路可有各式各样，但真正好的思路往往来之不易。生命科学（包括生物医药各个领域）是一门要以证据来推理和判断的实验科学。所以就生命科学而言，实验设计的思路尤其重要。选题是关键的一步，首先要对有关科学文献有充分理解，在丰富的知识背景下经反复推敲，才可能把握住课题的重要性。正如Louis Pasteur所说：“Chance favors only the prepared mind”。除知识外，“灵感”或想象力也是科研成功一个重要的因素。对未知要不断猜想，要寻根问底，要问为什么，究竟如何？我们在癌症恶病质的研究的思路，反映了我们从肌肉蛋白代谢的特殊角度提出的一个设想。从某种意义上讲，肿瘤就像一个又顽固又贪婪的寄生虫，它释放破坏性的因子引起肌肉消融，夺取宿主的蛋白和氨基酸营养，当肌肉损耗严重时便可导致宿主死亡。如果我们能够阻止或逆转肌肉损耗的话，肿瘤动物的生命存活期将会如何变化呢？我们的实验就是围绕这一疑问而设计的。

（生物通 张欢）

About 韩汇泉
HQ Han, MD, PhD
Dr. HQ Han is currently Scientific Executive Director of Metabolic Disorders and Cancer & Muscle Metabolism Unit at Amgen Inc. After completing his research in Shanghai Institute of Physiology, Chinese Academy of Sciences, Dr. Han went to the United States to pursue medical research career. He received Ph.D, degree in molecular neuroscience under the supervision of Nobel Laureate Paul Greengard at Rockefeller University and postdoctoral fellowship at Harvard Medical School. He also served for many years as a faculty member of Rockefeller University. To pursue drug discovery, Dr. Han joined Amgen. Over the years, he championed and led a number of therapeutic discovery initiatives on cancer, inflammation, neuromuscular disorders, obesity, diabetes, and cardiovascular disease. His discovery teams at Amgen have successfully advanced several therapeutic candidate molecules from lab bench to preclinical testing, IND filing and clinical trials. Dr. Han has published many high-impact papers in Cell, Nature, Science, PANS, etc.

About Amgen
Amgen简介
安进 (Amgen)是全世界最大的生物制药公司，也是生物工程的先驱，以其DNA重组工程技术奠基了生物药业。 该公司是由一群科学家和风险投资商于1980年创建的。原供职于雅培公司的George B．Rathmann博士是该公司的创始人之一，并担任首任董事长兼CEO。1981年公司开始运作，由风险投资商和另两家主要投资公司共筹集1900万美元作为启动资金。公司地址选在学术氛围很浓的加洲Thousand Oaks，这里靠近加利福尼亚大学和加洲理工学院。

20世纪后10年是生物技术飞速发展的10年，也是安进公司快速成长的10年。1988年，Gordon M．Binder先生接任Amgen公司CEO时，公司规模还很小，员工仅479人，没有任何产品上市。1989年6月安进公司的第一个产品重组人红细胞生成素(erythropoietin，简称EPO)获得美国FDA批准，用于治疗慢性肾功能衰竭引起的贫血和HIV感染治疗的贫血．1991年2月公司第二个产品重组粒细胞集落刺激因子(filgrastim，G-CSF)获得美国FDA批准，其适应证为肿瘤化疗引起的嗜中性白细胞减少症。安进公司的这两个全球商业化最为成功的生物技术药物EPO(商品名EPOGEN)和G-CSF(商品名NEUPOGEN)，不仅造福了无数血液透析患者和癌症化疗患者，也为公司带来了巨额的利润，公司也据此迅速发展壮大。

如今, 安进公司已拥有多个重要药物产品，年总销售额高达144亿美元，公司员工已超过15,000人，公司分部遍布全球。强大的资金支持，换来公司井然有序、储备充足、前景光明的产品链条，更进一步推动公司优势发展。虽然安进公司早已成为美国500强企业之一，但它仍然保持科学创业精神，以雄厚的生物技术继续从事新药研制开发，致力为各种严重疾患的病人造福。