百人博士最新文章解析细胞分化新机制

　　

生物通报道：来自中科院上海生科院生化与细胞所的研究人员发现了干扰素调节因子调控胸腺细胞分化成熟的分子机制，这项研究揭示了胸腺细胞分化成熟的新机制 ，还将胸腺细胞的定向分化与免疫功能联系了起来。这一研究成果公布在European Journal of Immunology杂志上。

领导这一研究的是上海生科院生化与细胞所刘小龙研究员，其早年毕业于南昌大学，2004年入选中国科学院“****”，主要研究方向是分子免疫学。这项研究工作得到国家自然科学基金委，中国科学院和科技部重大科学研究计划的经费资助。

胸腺细胞在胸腺中定向分化为CD4 和CD8 两个T细胞类群，在建立免疫功能的同时，获得自身免疫耐受性。然而，调控CD4/CD8细胞分化定向的分子机制仍然知之甚少。干扰素调节因子4（IRF4）一直被认为只在成熟的淋巴细胞中表达，维持着CD4 T细胞的功能、分化及自稳平衡；而其在胸腺细胞分化成熟过程中的作用尚未涉及。

在这篇文章中，研究人员发现，在胸腺细胞分化成熟过程中，IRF4的表达受TCR信号调控；并且在CD4 SP 和CD8 SP细胞中差异表达。转基因小鼠模型实验表明，T细胞特异性过表达IRF4促进CD4定向并抑制CD8定向；他们的研究还表明，IRF4招募组蛋白去乙酰化酶HDAC1，通过直接结合到CD8细胞分化决定因子Runx3的基因的远端启动子上，使其组蛋白去乙酰化，从而抑制Runx3的表达。他们的研究结果揭示了IRF4调控胸腺细胞分化成熟的机制：持续的TCR信号促进IRF4的表达，IRF4通过抑制Runx3的转录，抑制CD8定向相关分子的表达，促进胸腺细胞定向分化为CD4 T细胞。该研究还将胸腺细胞的定向分化与免疫功能关联起来。

刘小龙研究组曾集中探讨了TCR信号是怎样调控DP胸腺细胞正选择成CD4SP或者CD8SP的，发现TCR信号的作用时间决定了DP胸腺细胞的分化方向，短暂的TCR信号将促使DP分化成CD8SP，而分化成CD4SP需要接受到持久的TCR信；另外还对TCR信号怎样调控正选择中的细胞存活、细胞分化及成熟等问题进行了研究。

另外在细胞分化研究方面，近期来自密歇根大学等处的研究人员开发出了一种能预测这种干细胞会如何分化的新方法，这种新型培养基，将成体干细胞在其中培养24小时，就能预测这种干细胞会如何分化，或者说它们会成为何种组织。这一方法首次成功预测培养仅一天的时间的干细胞的分化，将这一方法应用于药物筛选和再生疗法，可以反映出干细胞分化的早期迹象，并指出在某些新药处理的情况下这个细胞会变成什么类型。详情见技术方法：如何预测干细胞分化。

（生物通：万纹）

原文摘要：

Interferon regulatory factor 4 regulates thymocyte differentiation by repressing Runx3 expression

The transcription factor interferon regulatory factor 4 (IRF4) was originally found to be preferentially expressed in lymphoid cells and to be required for the function, differentiation, and homeostasis of both mature T and B lymphocytes. Recent studies have indicated that IRF4 is also involved in early B-cell development. However, the role of IRF4 in intrathymic T-cell development remains unknown. In this study, we show that IRF4 is upregulated in TCR-signaled thymocytes and is predominantly expressed in CD4 single-positive (SP), but not in CD8 SP, cells. T-cell-specific overexpression of IRF4 impaired the generation and maturation of CD8 SP thymocytes. Further analysis revealed that IRF4 selectively bound to the distal promoter region of Runx3 and repressed its transcription, probably through the deacetylation of histones H3 and H4 in intermediate CD4(+)CD8(low) cells and CD4 SP thymocytes. Similar to the effect of Runx3 deficiency, transgenic expression of IRF4 led not only to an aberrantly high expression of CD4 surface molecules on intermediate CD4(+)CD8(low) cells and CD8 SP thymocytes, but also impaired CD8(+) T-cell function. Taken together, our data suggest that IRF4 plays an important role in the regulation of Runx3 expression and CD4(+)/CD8(+) thymocyte differentiation.

作者简介：

刘小龙　研究员

2004年入选中国科学院“****”

1971年11月出生于江西省于都县。1994年7月毕业于南昌大学化学系，获得理学学士学位；1999年6月毕业于中科院上海生物化学研究所，获得理学博士学位；1999年9月至2004年2月在美国国立癌症研究所（NCI/NIH）从事博士后研究；2004年3月起，任中科院上海生物化学与细胞生物学研究所研究员，课题组长。

研究方向：分子免疫学。近期我们集中探讨了TCR信号是怎样调控DP胸腺细胞正选择成CD4SP或者CD8SP的，发现TCR信号的作用时间决定了DP胸腺细胞的分化方向，短暂的TCR信号将促使DP分化成CD8SP，而分化成CD4SP需要接受到持久的TCR信；另外还对TCR信号怎样调控正选择中的细胞存活、细胞分化及成熟等问题进行了研究。考虑到TCR信号是DP胸腺细胞分化的外因，而对于内因，即参与DP胸腺细胞发育分化的各种分子还很不清楚，我们将对下面的这些问题进行研究：1）决定胸腺细胞发育分化的分子机制2）胸腺细胞正选择过程中细胞功能建立的机制3）与胸腺细胞/T细胞迁移有关因素的研究4）TCR信号介导的细胞凋亡信号转导途径。

近期主要论文：
　　1. Liu X and Bosselut R. Duration of TCR signaling controls CD4-CD8 lineage differentiation in vivo. Nature Immunology, 2004. 5（3），280－288
　　2. Liu X, Adams A, Wildt, K, Aronow B, Feigenbaum L and Bosselut R. Restricting Zap70 expression to CD4+CD8+ thymocytes reveals a T cell receptor-dependent proofreading mechanism controlling the completion of positive selection. J. Exp. Med. 2003, 197(3), 363-373
　　3. Liu X, Wu X and Zhou Y. Identification of key residues responsible for enzymatic and platelet-aggregation-inhibiting activities of acidic phospholipase A2 from Agkistrodon halys Palls, Journal of natural Toxins, 2001, 10(1), 43-55