F1000最新推荐：七大免疫学论文

　　

生物通报道：“F1000（Faculty of 1000 Medicine）”又名“千名医学家”，是由美国哈佛大学和英国剑桥大学等全世界2500名国际顶级医学教授组成的国际权威机构。其中近期最受关注的七篇免疫学论文如下：

L. W. Collison, et al., "IL-35-mediated induction of a potent regulatory T cell population," Nat Immunol, 2010. Evaluated by Stephen Cobbold, University of Oxford; Stanley Perlman, University of Iowa.

细胞因子（cytokines,CK）是一类能在细胞间传递信息、具有免疫调节和效应功能的蛋白质或小分子多肽。如，干扰素、白细胞介素、肿瘤坏死因子等。由于这些细胞因子都具有激活机体免疫能力，调节生物应答的功能而用于临床治疗。

Dario Vignali等人却发现抑制性的细胞因子IL-35。Il-35由调节性T细胞分泌，它主要的功能是抑制效应T细胞的活性。Dario Vignali表示，“IL-35的发现十分重要，因为对调节性T细胞（regulatory T cells）的调控是免疫治疗的一个关键目标”，免疫治疗是指针对传染性疾病、癌症以及其它疾病，通过操纵增强或减弱免疫系统作用来达到治疗效果的疾病治疗方法。尽管通过调节性T细胞介导免疫治疗为病患带来了希望，但是这种能抑制免疫系统活性的细胞分子至今了解的很少，这是这一领域滞后的一个重要问题。

研究人员发现编码IL-35（Ebi3和II12a）的基因在条件性T细胞中具有活性（并且对于条件性T细胞行使功能至关重要），在效应性T细胞中却没有。事实上，缺失了Ebi3和II12a的调节性T细胞失去了抑制效应性T细胞的大部分作用，而且这些调节性T细胞不能治愈带有一种炎症疾病（与人类IBD相似）的模式小鼠。

进一步研究发现，当研究人员将调节性T细胞加入到效应性T细胞培养皿中，调节性T细胞立即大量增加Ebi3和II12a基因的mRNA数量，这说明效应性T细胞释放出了刺激调节性T细胞编译IL-35的信号。Vignali认为，“我们发现IL-35作为一种调节性T细胞释放的关键细胞因子，对于我们加深理解这些细胞如何阻止免疫应答过激反应具有重要的意义”，“调节性T细胞被认为是一种阻碍效应抗癌症疫苗发展的主要因素，而且也可能抑制了某些慢性传染病，比如hepatitis C 和肺结核的消除性免疫（sterilizing immunity，指宿主能清除体内寄生虫，并对再感染产生完全的抵抗力，例如热带利什曼原虫引起的皮肤利什曼病）。如果影响调节性T细胞功能的最大因素是IL-35，那么抑制了这种蛋白复合物的活性也许就能增加抗癌疫苗的作用”，疫苗是通过刺激免疫系统识别和攻击特异性靶标，比如生殖细胞或癌症细胞来起作用的。

K. Ghoreschi, et al., "Generation of pathogenic T(H)17 cells in the absence of TGF-beta signalling," Nature, 467:967-71, 2010. Evaluated by: Wuzhou Wan and Philip Murphy, National Institute of Allergy and Infectious Diseases; Jeremy McAleer and Jay Kolls, Lousianna State University Health Sciences Centre; Robert Booth, Virobay Inc.

传统的观点认为，TGF-β1对于Th17细胞的分化至关重要。但这篇文章却发现：TGF-β1并非Th17细胞分化的必需因素。因为TGF-β1信号通路缺失的小鼠小肠肠黏膜固有层内Th17细胞绝对数并没有减少。体外分化实验证实：在没有外源性TGF-β1以及采用中和抗体完全阻断内源性TGF-β1的活性的条件下，仅仅依靠IL-1β、IL-6和IL-23就可以诱导出Th17细胞。其中，IL-1β和IL-6可以诱导IL-23受体的表达，该作用可以被IL-23增强，被TGF-β1削弱。在没有TGF-β1的情况下，IL-1β、IL-6和IL-23促进Th17细胞的分化与其改变IL-17A/F、RORC启动子区域的表观遗传学状态有关。

对这群分化不依赖于TGF-β1的Th17细胞进行表型和功能的分析发现：在表型方面，与传统的Th17细胞（经由IL-1β、IL-6、TGF-β1和IL-23联合作用分化而来）相比，这类Th17细胞CCL9、IL-2、IL-33、IL18R1和CXCR3表达水平较高， IL-19、IL-10、CCL20和CXCR6表达水平较低，且同时表达Th17细胞特异性的转录因子RORC和Th1细胞特异性的转录因子T-bet。通过诱导小鼠EAE模型，作者也发现，小鼠中枢神经系统中的Th17细胞细胞，有很大一部分呈RORC和T-bet双阳性，从而证实：体内Th17细胞的分化确实存在不依赖于TGF-β1的途径。
最后，作者从TCR转基因小鼠体内分离得到了MOG特异性的T细胞，并分别通过TGF-β1非依赖性途径和常规途径将其诱导为Th17细胞，然后将这两群细胞分别回输到Rag2-/-小鼠内，居然发现回输了TGF-β1非依赖性分化的Th17细胞对EAE病情的促进作用强于常规途径分化的Th17细胞，其病灶部位的Th1细胞和Th17细胞也较常规Th17细胞诱导的EAE模型明显增多。

这篇文章发现了Th17细胞TGF-β1非依赖性分化途径，指出：经过该途径分化而来的Th17细胞，同时表达T-bet和RORC，更能促进自身免疫性疾病的发生。

S. Paust, et al., "Critical role for the chemokine receptor CXCR6 in NK cell-mediated antigen-specific memory of haptens and viruses," Nat Immunol, 2010. Evaluated by: Sumi Rajagopalan and Eric Long, National Institute of Allergy and Infectious Diseases; Eric Vivier, Centre d'Immunologie de Marseille-Luminy.

R. Gandhi, et al., "Activation of the aryl hydrocarbon receptor induces human type 1 regulatory T cell-like and Foxp3(+) regulatory T cells," Nat Immunol, 11(9):846-53, 2010. Evaluated by: Byron Vaughn, Moritz Schmelzle and Simon Robson, Beth Israel Deaconess Medical Center; Ru Zhou and Rachel Caspi, National Eye Institute, NIH.

免疫系统的内环境是受调节性T细胞严格控制的，调节性T细胞是维持免疫内环境稳态的重要因素。调节性T细胞存在多种细胞亚型，其中一种位于胸腺或是外周的调节性T细胞亚型受转录因子Foxp3的调控。

FOXP3是FOX(forkhead box)家族转录因子中的一员。FOX转录因子最初在果蝇中被发现，如今FOX转录因子具有100多个成员.FOX转录因子在免疫调节的各个方面(包括从淋巴细胞的存活到胸腺的发育)发挥着重要作用。其中FOXN1与胸腺发育有关，FOXO对免疫自身稳定有一定作用，FOXJ1在SLE患者中表达降低,推测该基因对预防自身免疫性疾病有重要意义。

研究发现，FOXP3对调节性T细胞的分化和功能维持具有举足轻重的作用，研究人员认为Foxp3基因中保守的非编码DNA序列（conserved non-coding DNA sequence，CNS）对调节性T细胞产生的数量，组份以及稳定性都具有重要的调节作用。

H.J. Kim, et al., "Inhibition of follicular T-helper cells by CD8(+) regulatory T cells is essential for self tolerance," Nature, 467(7313):328-32, 2010. Evaluated by: Takeshi Tsubata, Tokyo Medical and Dental University; Bryce A Binstadt, University of Minnesota.

L.F. Lu, et al., "Function of miR-146a in controlling Treg cell-mediated regulation of Th1 responses," Cell, 142(6):914-29, 2010. Evaluated by: Astar Winoto, University of California, Berkeley.

S. Lajoie, et al., "Complement-mediated regulation of the IL-17A axis is a central genetic determinant of the severity of experimental allergic asthma," Nat Immunol, 11(10):928-35, 2010. Evaluated by: Thirumalai Ramalingam and Thomas Wynn, National Institutes of Health; Sarah Gaffen, University of Pittsburgh.

IL-17A是属于一种独特类型的具有多种功能的细胞因子，可以通过诱导释放的促炎症因子和促中性粒细胞动员的细胞因子协调局部组织的炎症，在炎症和自身免疫性疾病，特别是在哮喘过敏性气道炎症、气道高反应性（AHR）及气道重构中发挥的重要性引起了越来越广泛的关注。


“Faculty of 1000 Biology”创办于2002年1月，是一种在线科研评价系统，其推荐原则立足于论文本身的科学意义而非发表在什么杂志上。该系统根据全球2300多名资深科学家的意见，提供对近期发表的生物科学论文的快速评论，目的是帮助广大科研人员遴选和发现有价值的研究工作。该机构专家根据论文对当前世界生物医学和临床实践的贡献程度和科学价值，每年对全球SCI文章总数不足千分之二的优秀精品医学论文进行推荐和点评，并赋予“F1000论文”称号向医学界推荐，涵盖了医学各个学科，是一项很高的学术荣誉。

（生物通：万纹）