“****”女博士2010年连发多篇文章

曾获美国国立卫生研究院博士后研究优秀奖的乐颖影研究员主要研究方向是近年新发现的内分泌因子的生理功能、作用机制及病理生理学意义，这位研究人员自2004年进入上海生命科学研究院营养科学研究所后获得多项研究成果，2010年相继在一些重要期刊上发表了系列生理机制。

　　

生物通报道：曾获美国国立卫生研究院博士后研究优秀奖的乐颖影研究员主要研究方向是近年新发现的内分泌因子的生理功能、作用机制及病理生理学意义，这位研究人员自2004年进入上海生命科学研究院营养科学研究所后获得多项研究成果，2010年相继在一些重要期刊上发表了系列重要机制。

乐颖影研究组在国际学术期刊Diabetologia上发表最新成果：发现炎性细胞因子TNF-α对胰淀素表达的上调作用及分子机制，这为进一步探讨胰淀素的病理作用提供了新的线索。

胰淀素(amylin)，又称胰岛淀粉样多肽(islet amyloid polypeptide)，最初是从2型糖尿病病人的胰岛淀粉样沉淀中分离发现的。胰淀素主要由胰岛β细胞合成和分泌，具有控制食欲、抑制胃排空、抑制胰岛素分泌等生理功能。离体和整体实验表明，胰淀素能诱导胰岛素抵抗、促进胰岛b细胞凋亡，参与2型糖尿病的发生发展。近年来发现在急性胰腺炎、胰腺移植后发生排斥的病人、肥胖症和胰岛素抵抗症患者，血浆胰淀素水平显著升高，但其原因及机制尚不清楚。

炎性细胞因子（如TNF-α、MCP-1等）在上述疾病的胰腺组织或血循环中显著升高，它们不仅在急性胰腺炎和移植排斥中发挥重要作用，还参与胰岛素抵抗和糖尿病的发生发展。蔡坤等利用小鼠胰岛b细胞株MIN6和原代培养小鼠胰岛，研究了炎性细胞因子对胰淀素表达的影响。研究发现，TNF-α能够显著上调胰淀素基因的表达，这种调节作用呈时间和浓度依赖性。TNF-α还能促进胰淀素蛋白的合成，主要以胰淀素前体蛋白及其酶切中间产物为主。通过生化和分子生物学的多种研究手段，研究人员进一步探讨了TNF-α发挥调节作用的机制，发现TNF-α通过PKCζ-ERK1/2/JNK-AP1和PI3K-NF-κB相关信号通路上调胰淀素基因的表达。

此外还发现，TNF-α能显著增强人胰淀素基因启动子的活性，且这种调节作用由AP1和NF-κB介导，说明人胰淀素基因的表达和小鼠胰淀素基因一样受TNF-α调节。这些结果提示在胰腺急性炎症相关疾病中，炎性细胞因子除直接发挥作用外，还可能通过诱导胰淀素表达而促进疾病的发展，为进一步探讨胰淀素的病理作用提供了新的线索。

之前这一研究组还发现了重要的免疫受体：Toll样受体4（Toll-like receptor 4）在代谢中发挥重要作用，这了解生物体如何有效的适应饥饿压力增添了新的内容。这一研究成果公布在国际期刊《Diabetes》上。

在饥饿条件下，哺乳动物体内发生一系列适应性代谢应答以维持机体内环境稳态，但其中的分子机制尚不完全清楚。Toll-like receptor 4（TLR4）是免疫系统中的一个重要分子，最近的研究表明TLR4介导的炎症反应在肥胖及糖尿病发生中起重要作用，然而，尚不清楚TLR4是否参与生理性代谢反应。

在这篇文章中，研究人员通过观察TLR4基因敲除对饥饿条件下代谢反应的影响，发现TLR4基因敲除小鼠与野生型小鼠相比，饥饿时产生了严重的低血糖、血液和骨骼肌脂类水平升高。进一步的研究显示TLR4通过调控骨骼肌中丙酮酸脱氢酶复合体的活性来控制糖的不可逆氧化，进而控制血糖；同时，TLR4通过控制骨骼肌中的脂肪合成来调控骨骼肌及血液中的脂类水平。

另外他们还揭示神经递质去甲肾上腺素促进老年性痴呆症致病分子淀粉样蛋白清除的分子机制，并且为阿尔茨海默氏病治疗研究提供了新靶标，这一研究成果公布在国际学术期刊Journal of Neuroscience上。

阿尔茨海默氏病(Alzheimer’s diseae, AD)俗称老年性痴呆症，其病理特征是脑组织出现淀粉样蛋白沉积、神经原纤维缠结和神经元丧失。淀粉样蛋白（βamyloid, Aβ）是AD的主要致病因子。蓝斑是大脑皮层下产生去甲肾上腺素（norepinephrine, NE）的主要部位，AD病人蓝斑神经元退行性变的严重程度及蓝斑神经元投射区域NE水平的降低与淀粉样斑数量、神经原纤维缠结程度以及痴呆的严重程度具有相关性。小胶质细胞是中枢神经系统的先天性免疫细胞，一方面能通过吞噬作用清除Aβ，另一方面能通过释放细胞毒性物质和炎性细胞因子造成神经元损伤，在AD的发展过程中扮演十分重要的角色。

在这篇文章中，研究人员分析了NE对小胶质细胞摄取和清除Aβ的影响并探讨了其作用机制。发现在原代培养的小鼠小胶质细胞和小胶质细胞系N9，NE和β肾上腺素能受体激动剂异丙肾上腺素能通过β2肾上腺素能受体(β2AR)介导上调Aβ受体mFPR2的表达、并增强细胞对Aβ的吞噬作用。通过RNA干扰技术抑制mFPR2表达，能够显著抑制异丙肾上腺素对小胶质细胞吞噬Aβ的促进作用，表明这种促吞噬作用是通过mFPR2介导的。另外，激活β2AR还能够上调一种Aβ降解酶－胰岛素降解酶（Insulin degrading enzyme, IDE）的表达并促进小胶质细胞对Ab的降解。

（生物通：万纹）

作者简介：

乐颖影
E-mail: [e-mail]
学科领域：生物化学与分子生物学

个人简历

1981.09-1986.07 第二军医大学军医系 本科生
1986.09-1989.07 第二军医大学病理生理学教研室 硕士生
1989.09-1992.7 第二军医大学生理学教研室 博士生
1992.09-1995.8 第一军医大学生理学教研室 讲师
1995.9-1999.01 第一军医大学生理学教研室 副主任、副教授
1999.02-2004.2 美国国立卫生研究院(NIH)癌症研究所 博士后
2004.03- 上海生命科学研究院营养科学研究所 研究员

研究方向及内容：
近年新发现的内分泌因子的生理功能、作用机制及病理生理学意义。

1) 细胞因子、趋化因子及其受体在疾病发生、发展中的作用及机制
2) 营养因子及天然产物对疾病发生发展过程中细胞因子、趋化因子及其受体的调控及作用机制。
已取得的研究成果有：2001 年获美国国立卫生研究院博士后研究优秀奖。1999年后，已在Journal of Immunology, Journal of Neuroscience, Trends in Immunology 等学术期刊发表论文30余篇。