上海交大发癌症封面文章

【字体: 时间:2010年02月02日 来源:生物通

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  来自上海交通大学医学院,纽约大学医学院,中科院健康科学研究所等处的研究人员揭示出Kif18a,驱动蛋白超家族中的一个新成员,在精子发生发育过程中不可或缺的重要作用。这是在国际上首次利用哺乳动物模型证实Kif18a基因突变与精子发生发育之间的因果关系。这项研究成果不仅有助于阐明人类精子发生发育中的一些重要理论问题,而且对男性生殖健康、不育症治疗和男性计划生育技术的研究和开发具有重要理论和实际意义。这一研究成果公布在《Genes & Cancer》杂志封面上。

  

生物通报道:来自上海交通大学医学院,纽约大学医学院,中科院健康科学研究所等处的研究人员揭示出Kif18a,驱动蛋白超家族中的一个新成员,在精子发生发育过程中不可或缺的重要作用。这是在国际上首次利用哺乳动物模型证实Kif18a基因突变与精子发生发育之间的因果关系。这项研究成果不仅有助于阐明人类精子发生发育中的一些重要理论问题,而且对男性生殖健康、不育症治疗和男性计划生育技术的研究和开发具有重要理论和实际意义。这一研究成果公布在《Genes & Cancer》杂志(美国SAGE出版集团出版发行的专业学术月刊)封面上。

领导这一研究的是上海交通大学医学院王铸钢教授,其早年毕业于新疆医学院医学系,1995年于美国Memorial Sloan-Kettering Cancer Center 做博士后研究,1999年从美国回国,被聘为教育部“****奖励计划”特聘教授。

近年来由于环境及社会因素的变化,男性生殖健康的问题日趋严重。不仅精子的数量在逐年减少,而且精子的质量也在逐年下降,由此带来男性不育症发生率的逐年上升。据统计,因各种原因导致不育的夫妇约占育龄夫妇的15%,其中,男性因素约占一半。虽然导致男性不育症的病因有多种多样,但仍然有约一半的患者病因不明。

在这篇文章中,研究人员发现敲除Kif18a基因使雄性实验鼠不育、睾丸萎缩、精子缺失,这是首次利用哺乳动物模型证实Kif18a基因突变与精子发生发育之间的因果关系。Kif18a基因功能的发现无疑为男性不育症病因研究开辟了新的方向,未来将有可能为男性不育症病因诊断、治疗及男性节育新技术的发展带来希望。

研究人员采用多种技术手段全方位揭示出Kif18a,驱动蛋白超家族中的一个新成员,在精子发生发育过程中不可或缺的重要作用。纺锤体是细胞分裂过程中形成的重要细胞器,在细胞分裂后期染色体的分离过程中具有重要作用。实验证明Kif18a功能缺失直接造成细胞分裂过程中纺锤体形成障碍、纺锤丝微管分布及动态紊乱、染色体集合异常且不能均等分离,最终导致细胞死亡。进一步研究发现Kif18a在细胞分裂过程中可以结合纺锤体检查点蛋白BubR1和Cenp-E,稳定后两者蛋白水平,参与其功能调节,为细胞分裂提供所需动力并维持纺锤体结构和功能正常,使细胞分裂能顺利完成。

去年王铸钢教授还在《The American Journal of Human Genetics》杂志上,发表了家族遗传性疾病多发性骨性连接综合征(SYNS)的研究成果,他们通过系统的遗传学分析及基因突变检测,并在国家人类基因组南方研究中心的配合下,研究人员发现,与正常人的基因情况相比,这一家族患者体内的突变体与其细胞膜表面受体的结合能力几近丧失,这使得细胞内相关信号通路不能激活,使骨髓间充质干细胞或肋软骨细胞的增殖速率减慢,削弱了软骨细胞分化、抑制了成骨细胞的活性等等,并最终导致骨关节融合。

(生物通:万纹)

原文摘要:

Germinal Cell Aplasia in Kif18a Mutant Male Mice Due to Impaired Chromosome Congression and Dysregulated BubR1 and CENP-E

Chromosomal instability during cell division frequently causes cell death or malignant transformation. Orderly chromosome congression at the metaphase plate, a paramount process to vertebrate mitosis and meiosis, is controlled by a number of molecular regulators, including kinesins. Kinesin-8 (Kif18A) functions to control mitotic chromosome alignment at the mid-zone by negative regulation of kinetochore oscillation. Here the authors report that disrupting Kif18a function results in complete sterility in male but not in female mice. Histological examination reveals that Kif18a−/− testes exhibit severe developmental impairment of seminiferous tubules. Testis atrophy in Kif18a−/− mice is caused by perturbation of microtubule dynamics and spindle pole integrity, leading to chromosome congression defects during mitosis and meiosis. Depletion of KIF18A via RNAi causes mitotic arrest accompanied by unaligned chromosomes and increased microtubule nucleating centers in both GC-1 and HeLa cells. Prolonged depletion of KIF18A causes apoptosis due to perturbed microtubule dynamics. Further studies reveal that KIF18A silencing results in degradation of CENP-E and BubR1, which is accompanied by premature sister chromatid separation. KIF18A physically interacts with BubR1 and CENP-E, and this interaction is modulated during mitosis. Combined, the studies indicate that KIF18A is essential for normal chromosome congression during cell division and that the absence of KIF18A function causes severe defects in microtubule dynamics, spindle integrity, and checkpoint activation, leading to germinal cell aplasia in mice.

作者简介:

王铸钢

1960年11月出生

1983.7毕业于新疆医学院医学系,获学士学位。
1986.9至1991.6在上海第二医科大学内分泌学专业攻读硕士研究生。
1988.7至1991.6在同校同专业攻读临床医学博士,获医学博士学位。
1995.12至1999.6在美国Memorial Sloan-Kettering Cancer Center 做博士后研究。
1999.7从美国回国,被聘为教育部“****奖励计划”特聘教授、上海第二医科大学附属瑞金医院分子医学中心研究员、上海第二医科大学遗传学博士生导师。现任上海南方模式生物科技发展公司总经理/国家八六三生物领域疾病动物模型研发基地(上海)主任。

王铸钢博士现任国家863计划生物领域疾病动物模型研发基地-暨上海南方模式生物研究中心主任、上海第二医科大学医学遗传学博士生导师、教研室主任,中国科学院上海生命科学研究院/上海第二医科大学健康科学中心研究员。目前主要从事转基因或基因剔除技术的研究和应用。

1995年12月—1999年6月在美国著名的Memorial Sloan-Kettering Cancer Center从事人类急性早幼粒细胞性白血病(APL)的分子生物学发病机制的研究。通过对PML基因剔除小鼠和PML/RAR a转基因鼠的表型分析,阐明了PML和PML/RARa融合蛋白在APL发病中的致病作用;并在整体动物水平证明此融合蛋白对PML蛋白功能的显性负效应作用;利用模式生物体系发现PML具有细胞生长抑制和肿瘤抑制活性。PML可以抑制细胞周期调节蛋白的表达而使细胞周期延长;发现PML在维甲酸(RA)信号传递过程中的中介作用及在多种因素诱导的细胞调亡信号传递中发挥重要作用;在APL病人体内发现As2 O3诱导白血病细胞调亡与Caspases的诱导和激活有关等等。以上研究成果先后在《Science》、《Nature Genetics》、《blood》、《New England Journal of Medicine》上发表,获得学术界的高度评价。现已在SCI收录的国际核心期刊发表论著11篇。

1999年回国工作后,成功地建立了大规模、高效的小鼠转基因和基因剔除技术平台,并将之带入产业化发展的轨道。共研制出80余种转基因和基因剔除小鼠模型,在国际上首次以转基因动物证明了AML1-MTG16、NUP98-PMX1在小鼠造血组织中的特异性表达可引致转基因小鼠发生类似人类白血病的表型;在国际上首次发现PLAG1基因的高表达在唾液腺肿瘤发病中的作用;在国际上首次阐明了Rig-I、Rig-K和HCCS1等新基因在造血细胞发生、细胞增殖调控及胚胎发育中的重要作用;同时带动科研和教学工作获得了长足发展,共培养博士生11名(已毕业2名),硕士生1名。先后获得国家杰出青年基金、国家自然科学基金、“973”和“863”计划、上海市科委及教委等下达的研究项目。被聘为教育部“****奖励计划”特聘教授并入选中科院“****”。已完成或目前正承担科研项目有9项。在国内外核心期刊杂志上发表论文10余篇。其中被SCI、EI、ISTP(特邀)收录的论文有6篇。出版学术专著2部。完成国内技术发明专利5项。

 

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