王忆卿封面文章 解开抑癌基因失效之谜

　　

生物通报道，吸烟可能导致肺癌发生一直是科学家们的共同认知，然而，烟草致癌机制却迟迟没有解开，近期，国立成功大学王忆卿教授解开了这个谜，相关成果文章The tobacco-specific carcinogen NNK induces DNA methyltransferase 1 accumulation and tumor suppressor gene hypermethylation in mice and lung cancer patients公布在2010年2月《The Journal of Clinical Investigation》上，并被选为该期的封面文章。

 

NNK（尼古丁代谢衍生物，为已知香烟中重要致癌物）除了会导致DNA及基因突变 (genetic alteration) 外，王忆卿研究组发现NNK还会造成癌症形成过程中表观遗传突变 (epigenetic alteration)，使抑癌基因的启动子被过度甲基化。此重大研究为人类肿瘤疾病的预防与治疗开辟了新途径。美国Science News亦相当重视本研究成果，已专访王忆卿教授并撰写评论专栏。

 

王忆卿教授研究团队发现，肺癌病人之癌组织样本中有许多抑癌基因由于启动子过度甲基化而不失去功能，并发现催化启动子甲基化的DNA甲基转移酵素酶 (DNA methyltransferase, DNMT) 的过度表达与抽烟的肺癌病人有显著的相关性，然而造成此现象的详细机制仍不清楚。

 

因此王忆卿教授研究团队以细胞、临床及动物模式探讨香烟致癌物NNK 是透过何种机制而诱导DNMT过度表达，进而导致许多抑癌基因启动子甲基化的现象。由细胞模式实验结果显示，香烟中致癌物NNK会透过AKT信号通路削弱TrCP降解蛋白能力，进而使DNMT蛋白质稳定性增加；另外NNK会透过AKT信号通路活化hnRNP-U蛋白，进而将TrCP蛋白由细胞核运送至细胞质，使得DNMT蛋白不被降解而在细胞核内大量累积。而这些NNK所诱导的DNMT蛋白也会结合到抑癌基因的启动子位置上，进而导致抑癌基因启动子产生过度甲基化的情形。

 

在动物模式实验中，以免疫组织化分析NNK处理及未处理的小鼠肺组织切片，发现NNK处理后所产生的小鼠肺肿瘤组织的DNMT及AKT蛋白表现比较高，而TrCP蛋白多分布在细胞质并与DNMT细胞核分布有错位情形。

 

在临床研究方面，王教授研究团队以免疫组织染色分析监测124位临床肺癌病人DNA甲基转移酵素表达量，发现不吸烟以及曾经吸烟但后来有戒烟病人的DNMT蛋白过度表达情形比持续吸烟病人的DNMT蛋白过度表现情形明显低一些，持续吸烟且DNMT蛋白过度表达的病人其手术后之存活率明显较其他病人差。

 

此分子机制研究首度证实TrCP蛋白降解路径的确会影响DNMT蛋白表现量，且香烟致癌物NNK会经由信号传导，使穿梭运送TrCP蛋白与DNMT蛋白错位，进而使DNMT蛋白在细胞核中不正常过度活化。

 

香烟中的成份NNK原本只被认为会导致基因突变，本研究更进一步发现NNK会造成癌症形成过程中表观遗传变异，使抑癌基因的启动子上被过度甲基化而不表达，而成为肺癌发生或致死原因之一。除了细胞生物学的基础研究及临床的肺癌检体中获得验证，此研究对于宣传不吸烟或戒烟可降低肺癌发生率与死亡率提供有力的科学证据，这项新发现也提出一个治疗肺癌的重要靶标，也就是发展DNMT甲基转移酵素之抑制剂，未来该研究团队将会以此发现为基础，致力于肺癌病人之治疗及新药研发。

（生物通 小茜）

最新Acumen eX3高通量平台广泛应用癌症研究 免费索取最新介绍资料

生物通推荐原文检索

The tobacco-specific carcinogen NNK induces DNA methyltransferase 1 accumulation and tumor suppressor gene hypermethylation in mice and lung cancer patients（February 1, 2010)J Clin Invest. 2010;120(2):521–532. doi:10.1172/JCI40706.