Cell杂志最受关注十篇文章（3月）

　　

生物通报道：Cell创刊于1976年，现已成为世界自然科学研究领域最著名的期刊之一，并陆续发行了十几种姊妹刊，在各自专业领域里均占据着举足轻重的地位。Cell以发表具有重要意义的原创性科研报告为主，许多生命科学领域最重要的发现都发表在Cell上。本月《Cell》前十名下载论文为：

1. Forgetting Is Regulated through Rac Activity in Drosophila
Yichun Shuai, Binyan Lu, Ying Hu, Lianzhang Wang, Kan Sun, Yi Zhong

来自清华大学等处的研究人员发表题为“果蝇遗忘受小G蛋白Rac调控”(“Forgetting Is Regulated through Rac Activity in Drosophila”)的论文。该论文在短期记忆遗忘的分子机制方面取得了突破性的进展，

新获取的记忆通常转瞬即逝，比如刚换的电话号码，刚播报完的新闻快讯，这样的短期记忆遗忘恰是这项工作研究的主题。清华师生在研究果蝇嗅觉记忆时发现，一个与细胞骨架重排密切相关的蛋白质分子Rac在遗忘进程中扮演了重要角色。当把果蝇脑中Rac的活性降低时，原本在数小时内消逝殆尽的短期记忆可以延长至超过一天，与之相反，当把Rac的活性升高时，短期记忆衰减显著加快。Rac活性的改变并不影响学习的发生，且独立于果蝇中已知的记忆形成机制，所以Rac似乎介导了一个专职的“记忆清除”过程。有趣的是，他们发现Rac被抑制而遗忘受限的果蝇在面对环境变化时表现行为灵活性缺陷。因而，这些研究工作挑战了把遗忘当成一个依附于记忆形成的被动，负面过程的传统看法，同时也开创了对遗忘的分子机理进行探索的先河。此外，人类基因组亦编码有Rac蛋白，而且数个与Rac信号通路相关的基因突变已被证明可导致人类智障(Mental Retardation)，因而该项研究工作和成果可以为揭开人类遗忘谜团及智障病因提供重要启示。

2. Monoacylglycerol Lipase Regulates a Fatty Acid Network that Promotes Cancer Pathogenesis
Daniel K. Nomura, Jonathan Z. Long, Sherry Niessen, Heather S. Hoover, Shu-Wing Ng, Benjamin F. Cravatt

癌症确实是许多人关注的焦点，这篇文章三个月以来被许多研究人员关注着。来自斯克里普斯研究所（The Scripps Research Institute，TSRI），哈佛医学院的研究人员发现癌症和肥胖的信号途径实际上是共用的，可以说是“殊途同归”。

肥胖症不仅能够引起许多健康问题，还与多种癌症密切相关，其中包括子宫癌、食道癌、肠癌、肾癌、白血病、乳腺癌、骨癌、胰腺癌等等。研究显示，脂肪细胞在产生激素和生长素方面是十分活跃的，有促进细胞分裂和增生的特点，当更多的细胞增生时，有些增生细胞可能会变异为恶性细胞。这样，激素增生就可导致癌细胞的快速增生。

之前有项对近20年来发表的50多万项研究成果进行总结后完成的研究报告也指出，患癌症与体重超常有关。儿童和青少年的身体质量指数（BMI）最好接近正常值的底线，成年人要注意在一生中始终保持正常体重。身体质量指数的计算方法为体重（公斤）除以身高（米）的平方，一般认为数值在18.5至24.9之间为体重正常。

专家指出，身体中脂肪过多容易导致雌激素及成长激素等失衡，从而增加患癌风险。此外，脂肪过多还容易导致心脏病等其他疾病。


3. An Atlas of Combinatorial Transcriptional Regulation in Mouse and Man
Timothy Ravasi, Harukazu Suzuki, Carlo Vittorio Cannistraci, Shintaro Katayama, Vladimir B. Bajic, Kai Tan, Altuna Akalin, Sebastian Schmeier, Mutsumi Kanamori-Katayama, Nicolas Bertin et al.

科学家们通过一系列的分析，获得了大量的转录因子作用谱（人与鼠），这些作用谱将给基因组调节、组织分化以及哺乳动物进化的研究带来重要的影响。

各种转录因子间的相互作用对组织特异性的基因表达具有重要的调控作用。为了绘制一个转录因子作用谱，科学家们分析了在人与小鼠体内起主要作用的DNA结合转录因子（DNA-binding transcription factors，TFs）。

在完成的图谱中，有762种人类的转录因子和877种小鼠的转录因子，它们可相互作用。分析研究发现，大部分的转录因子可在各种组织中表达并且相互发生作用，有近50%的转录因子功能保守（人与鼠的转录因子功能类似）。

研究发现，转录因子相互作用对细胞命运的决定具有重要的意义，在研究中，他们发现SMAD3/FLI1复合物的表达对免疫系统的建设具有重要作用。


4. Dicer-Independent Primal RNAs Trigger RNAi and Heterochromatin Formation
Mario Halic, Danesh Moazed

来自哈佛大学医学院细胞生物学系，哈佛大学医学院Howard Hughes医学研究所的科学家Danesh Moazed与Mario Halic解析一种原始的RNA形成影响RNAi激活与异染色体形成的机制。

Danesh Moazed研究组以裂殖酵母为研究模型，他们发现重复性的异染色质的蓄积形成与干扰性RNA（siRNA）的形成这两个过程可相互影响。但是，这两个独立的生物学过程是如何相互影响，并且整个过程中的正负反馈回路是如何组成的，这些问题都困扰着科学家。

显然，这是个基础研究问题，在本Cell文章中，Danesh Moazed研究小组试图解开这个谜题，他们发现两个独立的Argonaute（Ago1）介导的通路影响小RNA的产生。RNA依耐性RNA聚合酶复合物（RNA-dependent RNA polymerase complex，RDRC）和Dicer在特殊的非编码RNA的产生过程中发挥着重要的作用，它们通过Ago1独立于异染色质的途径影响siRNA的形成。

在RDRC或是Dicer缺乏的情况下，一类独特的小RNA，名为原始小RNA（primal small RNA，priRNAs）与Ago1结合，其后priRNAs降解生成大量的转录产物，这些产物可以与Ago1结合，并以反义转录产物为靶位。

这些研究结果表明，细胞中的转录监控与RNA降解产物-Ago1诱导的激发siRNA产生功能有关。

5. Actin Dynamics Drive Membrane Reorganization and Scission in Clathrin-Independent Endocytosis
Winfried Römer, Léa-Laetitia Pontani, Benoît Sorre, Carles Rentero, Ludwig Berland, Valérie Chambon, Christophe Lamaze, Patricia Bassereau, Cécile Sykes, Katharina Gaus et al.


6. Acid Extrusion from Human Spermatozoa Is Mediated by Flagellar Voltage-Gated Proton Channel
Polina V. Lishko, Inna L. Botchkina, Andriy Fedorenko, Yuriy Kirichok

在卵子受精过程中，上亿的精子就像进入一场马拉松比赛中，争先游向卵细胞，在这场持久战中，取胜的关键在于速度。别看受精过程中精子们身姿“矫健”，其实在尚未进入受精竞争的状态前，精子呆在睾丸中时，是处于休眠状态的，只有进入女性生殖道之后，精子才被激活，开始奋勇游向卵子。

早先的研究发现，休眠的精子进入生殖道后需要经历一个碱化（alkalinization）过程才可被激活，在碱化过程中，精子胞核内质子向外排出质子，质子进入胞浆，使得内环境被碱化，精子即被激活。

科学家们使用膜片钳技术研究人类精子的活化过程，研究发现，Hv1是精子的质子排放通路。Hv1位于精子的尾巴头部，当细胞外环境为碱性且没有Hv1抑制剂Zn时，质子会从Hv1通路进入到细胞浆中，这样精子就被活化。

研究发现Hv1仅容许精子胞核内的质子向胞浆内排出，这个过程并不可逆，并且质子进入胞浆后就诱导细胞内环境碱化，激活精子，使得精子拥有快速游动的能力。

科学家们认为，Hv1可能成为研究男性生殖问题的一个新靶位，比如，研制避孕药或是治疗不孕症。


7. Double-Stranded RNA-Dependent Protein Kinase Links Pathogen Sensing with Stress and Metabolic Homeostasis
Takahisa Nakamura, Masato Furuhashi, Ping Li, Haiming Cao, Gurol Tuncman, Nahum Sonenberg, Cem Z. Gorgun, Gökhan S. Hotamisligil


8. Inactivation of Peroxiredoxin I by Phosphorylation Allows Localized H2O2 Accumulation for Cell Signaling
Hyun Ae Woo, Sun Hee Yim, Dong Hae Shin, Dongmin Kang, Dae-Yeul Yu, Sue Goo Rhee


9. Merlin/NF2 Suppresses Tumorigenesis by Inhibiting the E3 Ubiquitin Ligase CRL4DCAF1 in the Nucleus
Wei Li, Liru You, Jonathan Cooper, Gaia Schiavon, Angela Pepe-Caprio, Lu Zhou, Ryohei Ishii, Marco Giovannini, C. Oliver Hanemann, Stephen B. Long et al.

Merlin/NF2抑制肿瘤发生的机制研究论文成为新一期Cell的 封面文章，主要解析了Merlin/NF2通过抑制E3泛素化连接酶从而抑制肿瘤发生的机制。

早前的生物模型研究发现，肿瘤抑制基因NF2编码一个含有FERM区域的蛋白Merlin，Merlin蛋白具有在细胞外胞浆附近抑制丝裂信号的功能。

在本研究中，科学家们发现，闭合型的Merlin蛋白（已经停止生长）聚集在细胞核内，并且能与E3泛素化链接酶CRL4DCAF1结合，并且抑制 E3泛素化链接酶CRL4DCAF1的生物活性。

研究发现缺失DCAF1能阻断Merlin抑制丝裂信号的功能。相反，增强对Merlin不敏感的突变型DCAF1的表达量也可中和Merlin抑 制丝裂信号的作用。再度表达Merlin与沉默DCAF1可产生类似抗肿瘤的作用，通过基因的表达来抑制肿瘤的发生。癌变衍生的变异常常导致Merlin 功能失效。研究者们通过一系列实验发现，Merlin蛋白具有抑制肿瘤发生的功能，它主要通过抑制细胞核中的CRL4 DCAF1来发挥抑癌作用。


10. USP10 Regulates p53 Localization and Stability by Deubiquitinating p53
Jian Yuan, Kuntian Luo, Lizhi Zhang, John C. Cheville, Zhenkun Lou


Mayo Clininc的科学家分析了调解P53稳定性和定位的调节因子USP10的作用机制。

P53的稳定与定位是p53发挥肿瘤抑制功能的关键所在，E3泛素连接酶Mdm2介导的p53泛素化对p53的抑癌功能的维持具有重要作用，诱导p53在细胞内的转运与降解。然而，在细胞质中的p53泛素化后能否在重新被利用，这一直是个谜。

Mdm2可将p53泛素化，而使其被蛋白酶体降解。泛素化是蛋白质代谢中的一个广泛应用的降解手段。Mdm2是泛素化所涉及的E1、E2、E3三类酶中的E3，同属于泛肽连接酶。而E3家族中包括Mdm2在内的一些酶具有可自身泛素化的奇怪特性。

本研究中，科学家们发现，一个泛素化特异蛋白酶USP10是调节p53去泛素化，逆转Mdm2诱导的p53转运和降解过程的关键因子。USP10是泛素化特异蛋白酶10，分子功能为半胱氨酸型内肽酶和泛素巯基酯酶，主要参与的生命过程为泛素依赖蛋白分解代谢、泛素周期。

当DNA损伤后，USP10开始定位，部分USP10进入细胞核激活p53。这种USP10的稳定和活化过程受ATM介导的磷酸化调控。研究发现，USP10可促进p53表达促进野生型p53表达从而抑制肿瘤细胞生长，在功能研究中发现，上调透明细胞癌细胞中的USP10的表达量可有效地降低癌细胞的发生。

这些结果表明，USP10是一个新发现的p53调节因子，除了野生型p53外，还有这种替代途径的新调节方式。

（生物通：万纹）