上海肿瘤所《Nature Cell Biology》解析microRNA与肝癌转移

　　

来自上海市肿瘤研究所/上海交通大学肿瘤研究所癌基因及相关基因国家重点实验室（www.shsci.org）的研究人员获得了microRNA与肝癌转移的最新研究成果，这一研究成果公布在2010年3月21日在线发表在《自然-细胞生物学》（Nature Cell Biology, Advance Online Publication, 21 March 2010. DOI:10.1038/ncb2039）。

MicroRNA是一类21~25个碱基的小分子非编码RNA，存在于各种真核生物中。MicroRNA主要通过促进靶mRNA的降解或抑制其翻译过程而发挥调控作用，广泛参与细胞增殖、凋亡、代谢及分化等过程。MicroRNA的异常表达与肿瘤的发生、发展及演进有着极为密切的关系。基因组不稳定性是恶性肿瘤的基本特征，在癌发生发展过程中经常伴随染色体的扩增或缺失，从而导致癌基因的激活或抑癌基因的失活。许多microRNA分子定位于癌染色体变异区内，可作为癌基因或抑癌基因而在癌变过程中发挥重要作用。

本研究中，作者在肝癌染色体变异区内鉴定了肝癌转移促进因子miR-151，发现染色体8q24.3位点的扩增导致了miR-151及其宿主基因FAK在肝癌中的高表达；miR-151过表达显著增加肝癌细胞的迁移与侵袭能力，并促进肝癌细胞发生肝内转移；鉴定出RhoGDIA是miR-151下游靶基因，介导miR-151的促肝癌转移功能；发现miR-151与宿主基因FAK协同作用活化Rac, cdc42及Rho GTPase，进而促进肝癌细胞的迁移、侵袭与转移。

文章通讯作者是癌基因及相关基因国家重点实验室何祥火教授，第一作者是上海交通大学医学院硕士研究生丁洁及黄胜林博士（2009年于上海交通大学医学院获博士学位）。何祥火教授于1995年、1998年在华东师范大学获本科及硕士学位；于2003年在复旦大学上海医学院获博士学位；2003年至2006年在美国UT MD安德森癌症中心分子与细胞肿瘤学系从事博士后研究；2006年4月回国工作。现为国家重点实验室功能基因研究组PI，教授。上海交通大学博士生导师。

何祥火教授研究组主要从事microRNA调控网络及应用基础；肿瘤相关基因功能及细胞信号转导；肿瘤功能基因组学等研究。近年在microRNA研究方面获得系列研究成果：发现肿瘤细胞逃逸TGF-β抑癌作用的一种新的分子机制，即TGF-β可通过上调miR-23a-27a-24的表达，而拮抗其抑制肿瘤的作用，文章发表于International Journal of Cancer 2008, Aug 15; 123 (4): 972-978.）；发现多个用于肝癌鉴别诊断及肝癌转移、复发及预后预测的microRNA分子标志物，成功建立了肝癌诊断和肝癌转移、复发及预后预测模型，部分成果发表于International Journal of Cancer, 2008 Oct 1; 123 (7):1616-22.；并申请了5项国家发明专利；深入研究了肝癌转移相关miR-30d分子在肝癌细胞侵袭与转移中的作用，发现肝癌转移抑制基因Galphi2为miR-30d下游功能靶基因，为肝癌细胞侵袭与转移提供了新的分子机制及候选干预靶点，文章发表于Hepatology, 2010, 51 (3): 846-856.；首次采用实验方法论证了单个基因能被多个microRNA所调控，建立microRNA与mRNA的调控网络，研究成果发表于Oncogene, advance online publication, 1 March 2010. doi:10.1038/onc.2010.34.，此项研究获得高度评价“This study ushers in a new era of miRNA research that focuses on networks more than on individual connections between miRNA and strongly predicted targets.”（Oncogene, advance online publication, 1 March 2010. doi:10.1038/onc.2010.59）。

原文摘要：

Nature Cell Biology, Advance Online Publication, 21 March 2010. DOI:10.1038/ncb2039

Gain of miR-151 on Chromosome 8q24.3 Facilitates Tumour Cell Migration and Spreading through Downregulating RhoGDIA

Jie Ding1,5, Shenglin Huang1,5, Shunquan Wu1, Yingjun Zhao1,2, Linhui Liang1, Mingxia Yan3, Chao Ge1, Jian Yao1,2, Taoyang Chen4, Dafang Wan1, Hongyang Wang1, Jianren Gu1, Ming Yao3, Jinjun Li1, Hong Tu1, Xianghuo He1,6

1State Key Laboratory of Oncogenes and Related Genes, Shanghai Cancer Institute, Shanghai Jiao Tong University School of Medicine, Shanghai 200032, China; 2Shanghai Medical College, Fudan University, Shanghai 200032, China; 3Department of Experimental Pathology, Shanghai Cancer Institute, Shanghai Jiao Tong University School of Medicine, Shanghai 200032, China; 4Qi Dong Liver Cancer Institute, Qi Dong, Jiangsu 226200, China.
5These authors contributed equally to this work.
6Correspondence should be addressed to X.H. (E-mail: [e-mail])

作者简介：

何祥火，博士,研究员,PI
电话：86-21-64436539
传真：86-21-64436539
地址：上海市斜土路2200弄25号
邮编：200032
E-mail：[e-mail]

1995与1998年获得华东师范大学本科及硕士学位；2003年获复旦大学博士学位。2003至2006在美国UT MD安德森癌症中心分子与细胞肿瘤学系（Department of Molecular & Cellular Oncology, UT M.D. Anderson Cancer Center）进行博士后研究。2006年以人才引进方式来上海交通大学肿瘤研究所/上海市肿瘤研究癌基因及相关基因国家重点实验室工作，现为国家重点实验室功能基因组学研究组PI，研究员，上海交通大学医学院硕士生导师。

主要从事肿瘤相关重要功能基因的鉴定及其应用基础研究；肿瘤细胞信号转导；肿瘤相关microRNA的功能及其分子机制研究。自2000年以来共发表研究论文30余篇，其中SCI论文21篇，主要研究成果发表于Molecular and Cellular Biology, Cancer Research, International Journal of Oncology，CELL, BBRC, Cell Research, Hepatology, International Journal of Cancer等国际著名杂志。申请国家发明专利3项，获得授权1项。获上海医学科技奖2等奖1项（第1完成人），3等奖1项（第5完成人）。2006年上海市“浦江人才计划”获得者，2007年获国家人事部留学回国人员科技活动择优项目资助（优秀类）。主持上海市科委课题2项；参与973、863课题各1项。

目前课题组主要采用基因组学、蛋白质组学、分子生物学、细胞生物学、生物信息学等技术手段与方法，从事4方面的研究：
1、肝癌相关基因的功能及应用基础；
2、肝癌相关microRNA的功能及其分子作用机制；
3、肝癌细胞信号转导；
4、肝癌发生发展的系统性调控；
 

代表性论文
已发表研究论文30余篇，其中SCI论文21篇：

Wenxi Li , Lu Xie , Xianghuo He , Jinjun Li, Kang Tu, Lin Wei, Jun Wu, Yong Guo, Xi Ma, Pingping Zhang, Zhimei Pan, Xin Hu, Yingjun Zhao, Haiyang Xie, Guoping Jiang, Taoyang Chen, Jianneng Wang, Shusen Zheng, Jing Cheng, Dafang Wan, Shengli Yang, Yixue Li, Jianren Gu. Diagnostic and Prognostic Implications of MicroRNAs in Human Hepatocellular Carcinoma. International Journal of Cancer, Accepted (co-first auhtor)
Shenglin Huang, Xianghuo He*, Jie Ding, Linghui Liang, Yingjun Zhao, Zhenfeng Zhang, Xiao Yao, Zhimei Pan, Pingping Zhang, Jinjun Li, Dafang Wan, Jianren Gu*. Upregulation of miR-23a-27a-24 Decreases Transforming Growth Factor-beta-induced Tumor- Suppressive Activities in Human Hepatocellular Carcinoma Cells. International Journal of Cancer 2008, 28 May, 123 (4): 972-978. (* corresponding author)
Xin Hu, Yingjun Zhao, Xianghuo He, Tao Wang, Dafang Wan, Jianren Gu. CNTFRα mediates correlation of multiple downstream signaling pathways in hepatic cancer cell lines and their biological implications. Hepatology, April, 2008. 47 (4): 1298-1308.
Dung-Fang Lee, Hsu-Ping Kuo, Chun-Te Chen, Jung-Mao Hsu, Chao-Kai Chou, Yongkun Wei, Hui-Lung Sun, Long-Yuan Li, Bo Ping, Wei-Chien Huang, Xianghuo He, Jen-Yu Hung, Chien-Chen Lai, Qingqing Ding, Jen-Liang Su, Jer-Yen Yang, Aysegul A. Sahin, Gabriel N. Hortobagyi, Fuu-Jen Tsai, Chang-Hai Tsai, and Mien-Chie Hung. IKK-beta Suppression of TSC1 links inflammation and tumor Angiogenesis via the mTOR pathway. Cell, 130, 440–455, August 10, 2007.
Qingqing Ding*, Xianghuo He*, Jung-Mao Hsu, Weiya Xia, Chun-Te Chen, Long-Yuan Li, Dung-Fang Lee, Jaw-Ching Liu, Qing Zhong, Xiaodong Wang, and Mien-Chie Hung. Degradation of Mcl-1 by -TrCP Mediates GSK-3 ?-Induced Tumor Suppression and Chemosensitization. Molecular and Cellular Biology, June 2007; 27 (11): 4006-4017. （*co-first author）
Qingqing Ding*, Xianghuo He*, Weiya Xia, Jung-Mao Hsu, Chun-Te Chen, Long-Yuan Li, Dung-Fang Lee, Jaw-Ching Liu, and Mien-Chie Hung. Mcl-1 inversely correlates with GSK-3 activity and associates with poor prognosis in human breast cancers. Cancer Research,): 4564-4571.（*co-first author）
Bo Ping*, Xianghuo He*, Weiya Xia*, Dung-Fang Lee, Yongkun Wei, Daren Shi and Mien-Chie Hung. Cytoplasmic expression of p21CIP1/WAF1 is correlated with IKKβ overexpression in human breast cancers. International Journal of Oncology, 2006 Nov; 29 (5):1103-10. （*co-first uthor）
Xianghuo He, Jinjun Li, Yihu Xie, Wenxin Qin, Dafang Wan, Jianren Gu. Altered gene expression profiles of NIH/3T3 cells induced by Human Novel Gene CT120 implicated in lung carcinogenesis. Cell Research, 2004, 14(6): 487-496.
Xianghuo He, Yujun Di, Jinjun Li, Yihu Xie, Yuntian Tang, Fengrui Zhang, Lin Wei, Yu Zhang, Wenxin Qin, Keke Huo, Yuyang Li, Dafang Wan, Jianren Gu. Molecular cloning and characterization of CT120, a novel membrane-associated gene involved in amino acid transport and glutathione metabolism. Biochemical and Biophysical Research Communications, 2002, 297(3): 528-536.