“世界肝炎日”回首抗乙肝用药

　　    5月19日也就是今天是第三个“世界肝炎日”。第一个真正意义上的“世界肝炎日”为2008年5月19日，这天，世界肝炎联盟（WHA）联手世界卫生组织、其他联合国组织、红十字会、开放性社会研究所（Open Society Institute）、盖茨基金会（Gates Foundation）等机构，在全球正式启动为期5年的“世界肝炎日”运动。

    1999年，由葛兰素史克研发的首只核苷类似物类药物拉米夫定成功上市后，结束了由干扰素α主宰抗乙型肝炎病毒（HBV）治疗的历史。但随着毒副作用和耐药性的肆虐，患者的治疗遭遇了“天花板”。2006年春天，恩替卡韦在我国上市。从目前境况看，它是所有抗病毒药物中抑制病毒速度最快、耐药率最低、安全性最高的药物。这给寥寥无几的乙肝抗病毒药物市场带来了一点新绿。

    随后，新的嘧啶类核苷类似物恩曲他滨、克拉夫定，以及嘌呤类核苷类似物泰诺夫韦已经进入最后冲刺阶段；我国制药企业自主研发的阿德福韦酯也获准上市。

    短短几年内，核苷类药物无论是在新药的研发上，还是临床应用方面均出现了较大的进展。

    随着《EASL欧洲肝病年会最新乙肝指南2009》和《美国消化学会乙肝治疗规范2008A》两大权威指南的出台，乙肝的治疗用药进一步规范化，从而推动了全球抗肝炎药物市场的平稳增长。

    随着社会的进步，近年来，我国政府对乙型肝炎疾病群体有了全面重视。在国家医疗保障体系覆盖率的大幅提高下，推动了乙肝治疗药物市场的全面增长。我国22个重点城市样本医院抗乙肝病毒和肝炎辅助治疗药物在更新换代影响下，进入销售前200强的品种有15只，分别是抗乙肝病毒药物阿德福韦酯、恩替卡韦、拉米夫定、替比夫定。肝炎辅助治疗药物是聚乙二醇化α-2a 干扰素、重组人α-2b干扰素、复方甘草甜素、多烯磷脂酰胆碱、硫普罗宁、谷胱甘肽、门冬氨酸鸟氨酸、苦参素、腺苷蛋氨酸、核糖核酸和肝乐。

    2008年，我国样本医院抗乙肝病毒和肝炎辅助治疗药物的前 15个品种销售总金额已达到了20亿元，同比上一年增长了48.37%。抗乙肝骨干品种阿德福韦酯、恩替卡韦、拉米夫定、替比夫定用药总额同比增长率为 39.44%。2009年，抗乙肝病毒上述4大主力品种用药金额已近8亿元。《慢性乙型肝炎防治指南》中已将阿德福韦酯、恩替卡韦和拉米夫定推荐为全国抗乙肝病毒的一线用药，从而促进了抗乙肝病毒药物市场的快速发展。

    恩替卡韦（Baraclude）是美国百时美施贵宝公司自主研发的鸟嘌呤核苷类似物口服药。2005年，美国FDA批准恩替卡韦上市后，药物良好的作用和厂家的学术推广双管齐下，市场销售额快速增长。2009年超过了抗乙肝病毒市场上一年的领跑者替诺福韦酯而取得桂冠。

    恩替卡韦可选择性抑制乙肝病毒，用于治疗成人伴有病毒复制活跃、血清转氨酶持续增高的慢性乙型肝炎病毒感染。临床研究表明，药物能有效抑制HBV、DNA复制合成，疗效优于临床多年的拉米夫定，而且患者耐药发生率较低。 2009年，全球恩替卡韦用药金额达7.34亿美元，比上一年增长了35.67%。

    近两年，国内恩替卡韦的市场增长形势迅猛异常。2009年，重点城市样本医院抗乙肝病毒用药份额也已从上一年的第2位跃过阿德福韦酯成为新的“领头羊”。

    2005年11月，上海施贵宝公司的恩替卡韦获得了SFDA颁发的生产批文，商品名为“博路定”。2009年3月，SFDA批准海南中和药业生产恩替卡韦原料药。2010年2月，江苏正大天晴药业的原料药和分散片获准上市。据统计，现已进入或完成临床试验，目前等待SFDA批准的国产原料药、片剂、胶囊、分散片和口腔崩解片的厂商近30家。目前，恩替卡韦已成为对不同体质的乙肝病人多种选择的药物，其未来市场发展不容低估。

    随着产品的更新换代，国内外抗乙肝病毒领域临床用药的品种结构逐渐完善。自2005、2006年恩替卡韦（博路定）、替比夫定（素比伏）获准用于治疗慢性乙型肝炎后，目前这两只药物已有5年的临床史，医生和患者正在期盼新药的上市。

    接下来上市的是美国吉利德公司研制的替诺福韦酯，这是一种新型核苷酸类逆转录酶抑制剂，是抗HIV病毒的药物，商品名为“Viread”。2004～2009 年全球销售额已超过40亿美元。

    近两年，美国吉利德公司又推出了富马酸替诺福韦二吡呋酯片（Tenofovir disoproxil fumarate tablets）。2008 年8月，富马酸替诺福韦二吡呋酯片在基于两项随机、双盲Ⅲ期临床试验数据的基础上，FDA批准其用于治疗成人慢性乙型肝炎感染，也在欧盟、土耳其、澳大利亚、新西兰和加拿大获得临床使用批准。同年，SFDA批准了该药在我国注册，商品名为“韦瑞德”（Viread）。

    富马酸替诺福韦二吡呋酯属于新型核苷酸类逆转录酶抑制剂，具有水溶性，几乎不经胃肠道吸收，可被迅速吸收并降解成活性物质后，转变为活性代谢产物替诺福韦双磷酸盐。药物疗效明显高于阿德福韦。据悉，2009 年11月，葛兰素史克与美国吉利德公司签署了新药富马酸替诺福韦二吡呋酯在亚洲专利使用权转让协议，将携手进行Viread的市场推广。

    另一只新品种是国产新药美他卡韦，该药是南京长澳医药科技有限公司研制的核苷类似物新药。2009 年9月，美他卡韦肠溶胶囊已顺利通过SFDA临床审批。美他卡韦作为在血浆内迅速代谢为2，3-双脱氧鸟苷（ddG）的前药，继而在细胞内被磷酸化为活性三磷酸盐ddGTP，通过与HBV多聚酶启动的三磷酸脱氧鸟嘌呤核苷竞争结合抑制DNA的复制，导致DNA链合成中止，从而抑制HBV-DNA复制过程。据报道，美他卡韦肠溶胶囊作为一种新型的抗乙肝病毒药物，结构新颖，并且有望克服耐药及停药反弹的缺陷，成为抑制乙肝病毒复制合成的新药。

    第三个“世界肝炎日”回首抗乙肝用药的经历，其实新品种的进入必然会对老品种构成威胁，从而形成新的市场竞争格局。多年来，抗乙肝用药品种较为匮乏，临床需求量远未得到满足。因此，新老药物在不同消费人群中，实行差异化治疗，可以更多地满足市场需求，使慢性乙肝病毒感染者达到最大化的治疗目的。