华裔学子连发Science，Nature子刊文章解析细胞凋亡

　　

生物通报道：来自美国科罗拉多大学分子细胞和发育生物学系，北京生命科学研究所的研究人员近期在细胞凋亡研究方面获得了重要的研究进展，不仅发现了触发细胞凋亡的开关，而且还发现了在吞噬细胞识别凋亡细胞过程中扮演重要角色的一种细胞分子。

领导这些研究的是美国科罗拉多大学分子细胞和发育生物学系的薛定教授，其早年毕业于中国科技大学。

在第一篇发表于Science杂志上的文章中，薛教授领导的研究小组首次发现引起细胞凋亡的开关，这可用于治疗人类由于非正常细胞凋亡引起的癌症等疾病。这项新研究结果在理解细胞程序死亡或者细胞凋亡方面迈出了一大步。细胞凋亡是细胞的自杀过程，通过自杀方式去除体内非必需细胞或即将发生变异的细胞，细胞凋亡不同于创伤性死亡，它可以帮助人类预防诸如癌症和自身免疫性疾病。

研究小组在小型土壤线虫上进行试验——小型土壤线虫是常用于遗传和生物医学实验用的有机体。研究线虫的细胞死亡机制，其结果可用于了解人类细胞死亡机制，并研究出解决人类因为不适当的细胞凋亡而导致的疾病的方法。研究小组利用线虫的半胱天冬酶进行试验。半胱天冬酶是细胞凋亡的“酶刽子手”，因为它的主要作用就是切断和破坏细胞的蛋白质。但是研究小组在试验中发现半胱天冬酶对Dicer酶具有不同的作用，当半胱天冬酶分裂Dicer酶后，它并没有杀死Dicer酶，而只是改变了Dicer酶的功能，Dicer酶开始分裂染色体，并杀死细胞。

通过对线虫的研究，已经发现了对细胞凋亡非常重要的基因。细胞凋亡共分为5个步骤，这些步骤包括确定死亡细胞、激活细胞死亡程序、开始细胞杀死过程、吞噬死亡细胞尸体以及降解细胞碎片。

另外一项研究中，研究人员首次报道了在秀丽线虫凋亡细胞的清除过程中，桥联分子（bridging molecule）的存在及其介导吞噬细胞识别凋亡细胞的作用机制，这项成果公布在《Nature Cell Biology》杂志上。

这项研究是的第一作者，以及另外一位通讯作者是北京生命科学研究所的王晓晨研究员，其它研究人员还包括：李维达，赵东风，刘斌等，这一研究为科技部863计划和北京市科委资助课题，部分实验在北京生命科学研究所完成

在线虫中凋亡细胞的清除是由两条相对冗余的信号通路调控的，在一条通路上CED-2/CrkII, CED-5/DOCK180,和CED-2/ELMO 调节小G蛋白（small GTPase）CED-10/Rac1的激活，引起吞噬凋亡细胞所需的细胞骨架的变化；另一条通路上CED-1，CED-6，和CED-7识别和转导某些特定的吞噬信号（“eat-me” signals），但这些吞噬信号是如何被识别和转导的尚不清楚。

这项研究发现线虫的一个编码类转甲状腺素蛋白（transthyretin-like protein）的基因ttr-52在凋亡细胞清除过程中起作用。在ttr-52突变体sm211中，无论是在胚胎期还是L1幼虫期未被清除的凋亡细胞的数目都比野生型有显著增加；通过四维时间追踪（time lapse）实验证明，这个数目的增加是由于凋亡细胞未被及时清除所引起的。

遗传学分析证明，TTR-52属于CED-1/CED-6/CED-7信号通路,并影响吞噬细胞受体蛋白CED-1在凋亡细胞表面的聚集。TTR-52是由内胚层产生的分泌蛋白，能特异性的识别凋亡细胞表面的磷脂酰丝氨酸（phosphatidylserine），并可以结合CED-1的胞外区。因此，TTR-52是一个桥联分子，通过结合凋亡细胞表面的磷脂酰丝氨酸和吞噬细胞表面的受体CED-1，将二者联系起来，从而介导凋亡细胞的清除。

（生物通：万纹）

原文摘要：

Caenorhabditis elegans transthyretin-like protein TTR-52 mediates recognition of apoptotic cells by the CED-1 phagocyte receptor

During apoptosis, dying cells are swiftly removed by phagocytes. It is not fully understood how apoptotic cells are recognized by phagocytes. Here we report the identification and characterization of the Caenorhabditis elegans ttr-52 gene, which encodes a transthyretin-like protein and is required for efficient cell corpse engulfment. The TTR-52 protein is expressed in, and secreted from, C. elegans endoderm and clusters around apoptotic cells. Genetic analysis indicates that TTR-52 acts in the cell corpse engulfment pathway mediated by CED-1, CED-6 and CED-7 and affects clustering of the phagocyte receptor CED-1 around apoptotic cells. TTR-52 recognizes surface-exposed phosphatidylserine (PtdSer) in vivo and binds to both PtdSer and the extracellular domain of CED-1 in vitro. TTR-52 is therefore the first bridging molecule identified in C. elegans that mediates recognition of apoptotic cells by crosslinking the PtdSer 'eat me' signal with the phagocyte receptor CED-1.

作者简介：

王晓晨 博士
北京生命科学研究所研究员

教育经历：

1999-2005
美国科罗拉多大学分子与细胞发育生物学系博士后

1998-1999
比利时根特大学/佛兰德斯生物科技研究所访问学生

1994-1999
北京大学生命科学学院植物基因工程和蛋白质工程国家重点实验室博士

1988-1992
山东大学微生物学系微生物学士

研究概述：

细胞程序化死亡是一种通过激发内在自杀程序的细胞自我毁灭的细胞进程。和细胞增殖一样，细胞死亡也是动物发育和自我平衡很重要的一方面。这两种进程都被牢牢的控制着使得在不同的组织和器官中细胞数目控制在一个合适的程度。细胞程序化死亡的失调将导致很多的人类疾病，包括癌症，自身免疫失调，神经退化失调（阿尔茨海默病，帕金森病，亨廷顿症）和获得性免疫缺陷综合症（艾滋病）等等。

秀丽线虫提供了一个独一无二的系统来研究细胞程序化死亡是怎么样被调控和执行的。在线虫中通过遗传学的研究已经鉴定了出了一条控制激活和执行细胞程序化死亡的遗传途径，包括细胞死亡的特异性，激活，执行，细胞尸体的吞噬和DNA的降解。重要的是，所有这些对于线虫中细胞程序化死亡过程有功能的基因都能在哺乳动物中找到相对应的同源基因，并以相类似的方式调节凋亡。这一些都暗示着调控细胞死亡的机制从线虫到人类都是保守的。

该实验室的研究课题为：

1.在线虫中鉴定人的AIF同源物

2.WAH-1 作用于SCRM-1来介导磷脂酰丝氨酸位点的暴露，从而调节机体识别并吞噬死亡的细胞

3.磷酯酰丝氨酸受体转换凋亡细胞信号，促进通过CED-2,5,10,12途径的凋亡细胞残体的吞噬

凋亡细胞的吞噬过程是整个细胞死亡程序中不可缺少的一环，它在组织重塑，炎症抑制和免疫应答调控中也起着重要的作用。对死细胞清除的障碍会引起诸如哮喘、类风湿性关节炎和狼疮等炎症疾病和自身免疫紊乱。在过去的几十年中，虽然对凋亡细胞的吞噬已经有了大量的研究，但其分子机制依然很不清楚，问题就在于吞噬过程本身的复杂性和参与因子的冗余性，而且又缺乏真正的高等动物体内模型。利用秀丽小杆线虫作为模式动物，该实验室就能够同时运用整体遗传和生化的方法再结合功能分析来研究调控凋亡细胞清除的分子机制。该实验室在线虫中的研究，有助于揭示吞噬作用在人体内的调控机制；并能提高对于凋亡过程中凋亡细胞清除的了解。