专访朱卫国:偶然又必然的抗肿瘤新发现

【字体: 时间:2010年06月29日 来源:生物通

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  来自北京大学医学部恶性肿瘤发病机制及转化研究教育部重点实验室及生化与分子生物学系的朱卫国教授就是解开这个迷题的人,他的研究课题组花费了多年的时间,发现了FoxO1不同于传统观点的功能:作为诱导细胞自噬的关键蛋白,具有抗癌作用,从而揭示了抑癌因子抗肿瘤的新机制。这一研究成果公布在国际著名科学杂志《Nature Cell Biology》上。

  

生物通报道:FoxO1是一种重要的调节因子,细胞自噬则是一种广泛存在于真核细胞病理生理过程中的细胞程序,这两者有何关联,在肿瘤细胞死亡的诱导调控中的又有什么重要作用呢?

来自北京大学医学部恶性肿瘤发病机制及转化研究教育部重点实验室及生化与分子生物学系的朱卫国教授就是解开这个迷题的人,他的研究课题组花费了多年的时间,发现了FoxO1不同于传统观点的功能:作为诱导细胞自噬的关键蛋白,具有抗癌作用,从而揭示了抑癌因子抗肿瘤的新机制。

这一研究成果公布在国际著名科学杂志《Nature Cell Biology》上。在这项研究中,清华大学的俞立教授及北大人民医院的王杉教授都对该项目的完成起了很重要的作用。为了更深入了解这一研究成果,生物通特联系了朱卫国教授,就读者感兴趣的一些问题请教了他。


 
(北京大学医学部朱卫国教授,图片来自北京大学)

偶然又必然的实验发现

这一研究成果是朱教授研究组一步步踏踏实实,专心钻研获得,据朱教授介绍,他们一直从事HDAC 抑制剂对肿瘤细胞的影响方面的工作。在研究过程中发现了FoxO1可以诱导肿瘤细胞死亡,但这种死亡不像先前报道的那样FoxO1诱导的死亡是细胞凋亡。所以研究组从探讨FoxO1诱导何种类型的细胞死亡而展开了研究工作。

在这个过程中,他们注意到细胞自噬在FoxO1诱导的细胞死亡中发挥了重要的作用。而进一步,研究组又发现,FoxO1发挥这种功能并不依赖于其转录激活功能,即没有DNA结合能力的FoxO1同样可以诱导细胞发生自噬。因此,他们将注意力集中在FoxO1的胞浆功能上,经过与自噬相关蛋白的结合筛选,确定Atg7是FoxO1影响自噬的靶点。

这个过程说起来虽然只有寥寥几笔,但是从这其中的描述中,我们可以看到几次转折都反映出朱教授研究组在面对不同于传统观点的实验结果的时候,表现出来的科学自信心,和科研创新性,就是这种精神让他们能够破除一个个障碍,获得了原创性的重要成果。

正如朱教授对于进入其实验室的学生的要求那样,“喜爱科研和执着是最重要的素质”,这就是这一研究组不断取得成果的原因,科学发现应该说存在一定的偶然性,而对于科研的喜爱和执着则是必然获得突破的重要因素!

抑癌因子与细胞自噬的新关联

这一研究成果揭示了抑癌因子抗肿瘤的新机制,FoxO1是FOXO家族的重要一员,该蛋白主要调节细胞衰老,细胞周期,代谢及抗肿瘤的作用。传统上认为:FoxO家族蛋白是一类转录因子,通过结合到下游基因启动子而激活一系列重要基因来调节细胞的重要生命过程。

而在这篇文章中,研究人员发现FoxO1在细胞浆内起更大作用,即启动另一个重要的生命过程:细胞自噬。他们发现细胞浆内的FoxO1与组蛋白去乙酰化酶SIRT2结合而保持非活性状态,但在应激情况下FoxO1与SIRT2脱离而变成活化状态的乙酰化FoxO1;该活化状态的FoxO1又特异的结合到一个自噬关键的蛋白ATG7,从而激发了细胞自噬过程。

在这个过程中,朱教授研究组进行了大量的实验,包括激光共聚焦显微镜技术、电镜技术、同位素检测长寿命蛋白降解以及western blot检测LC3-II和p62等。

而且研究人员并没有就此停下了脚步,他们不仅在小鼠实验中证实了细胞浆内FoxO1引起的自噬是FoxO1抗肿瘤的主要原因之一,而且也在临床肿瘤病人标本中也得到了验证:16例病人标本中发现,结直肠癌病人的肿瘤发生情况与自噬和FoxO1的表达水平密切相关。这些为将来在临床上利用FoxO1作为检查指标奠定了基础。

近年来细胞自噬在肿瘤中的作用日益受到关注,朱教授也介绍了相关领域的发展趋势,他认为:细胞自噬与肿瘤之间的相互关系是各国科学家的研究热点。自噬在肿瘤细胞中发挥何种作用却一直存在争议。一部分人认为自噬过程是保护肿瘤细胞,也有一部分人认为肿瘤发生与细胞缺乏自噬功能有关。我们的研究明确指出自噬是引起肿瘤细胞死亡的重要机制,也将肿瘤抑制因子的抗肿瘤活性与细胞自噬有机的联合起来。未来的研究将会在肿瘤的动物模型中检测细胞自噬到底发挥了怎样的动能。

朱教授2003年回国,曾在日本,美国等各地从事了学术研究,当编者提到大家感兴趣的有关国内外研究生区别的问题时,朱教授认为其实国内外的研究生没有质的差别,西方国家科研的主力军是博士后,而我们国家是Ph.D学生。相信若干年后,这种状况有所改变,那样中国的科研会做得更好。

欲了解朱教授实验室更多情况,请点击实验室链接:http://medicine.bjmu.edu.cn//20041027/article/2006-04/10779.htm

(生物通:王蕾)

原文摘要:

Cytosolic FoxO1 is essential for the induction of autophagy and tumour suppressor activity

Autophagy is characterized by the sequestration of bulk cytoplasm, including damaged proteins and organelles, and delivery of the cargo to lysosomes for degradation. Although the autophagic pathway is also linked to tumour suppression activity, the mechanism is not yet clear. Here we report that cytosolic FoxO1, a forkhead O family protein, is a mediator of autophagy. Endogenous FoxO1 was required for autophagy in human cancer cell lines in response to oxidative stress or serum starvation, but this process was independent of the transcriptional activity of FoxO1. In response to stress, FoxO1 was acetylated by dissociation from sirtuin-2 (SIRT2), a NAD+-dependent histone deacetylase, and the acetylated FoxO1 bound to Atg7, an E1-like protein, to influence the autophagic process leading to cell death. This FoxO1-modulated cell death is associated with tumour suppressor activity in human colon tumours and a xenograft mouse model. Our finding links the anti-neoplastic activity of FoxO1 and the process of autophagy.


作者简介:

朱卫国,男,1962年9月出生。北京大学医学部教授,博士生导师。表观遗传与组蛋白研究室负责人。在国际主要生物和医学杂志上发表SCI论文四十余篇,总影响因子超过240. 美国癌症学会会员,科学学会会员,美国微生物学会会员,生化与分子生物学会会员。

学术与行政兼职:北京大学基础医学院学术委员会委员;北京大学衰老中心学术委员会副主任委员;北京大学医学部生化与分子生物学系科研主任;中国生化学会会员,中国细胞学会及遗传学会会员。

主要科研经历

2009年,教育部高等学校科学研究优秀成果奖自然科学奖一等奖。
2008年国家基金委重大科研项目“表观遗传”的重点项目负责人。
2006年科技部“蛋白质研究计划”子课题负责人。
2006年国家科技部863计划子课题负责人。
2005年“973”计划子项目课题负责人。
2004年国家杰出青年基金获得者。
2003 年 3 月---- 北京大学医学部教授;

1999年4月至 2003 年3 月:美国俄亥俄州立大学癌症研究所博士后。主要从事DNA甲基化和组蛋白乙酰化方面的研究和肿瘤细胞的凋亡研究。

1997年3月到1999年3月: 在美国印第安纳大学和OUHSC从事博士后工作。主要从事DNA甲基化和热休克及DNA损伤诱导的细胞凋亡方面的研究。

1992年到1997年3月: 在日本九州大学医学部攻读博士学位。专业为肿瘤生物。主要从事热休克,蛋白酶抑制剂诱导的细胞凋亡方面的研究。


现有主要课题:

(1)去DNA甲基化诱导肿瘤细胞生长停滞的机制研究;

(2)去甲基化药物诱导DNA损伤的机制研究;

(3)去组蛋白乙酰化酶抑制剂对肿瘤抑制因子表达的调控机制研究;

(4)肺癌细胞的基因甲基化谱的制作与研究;

(5)甲基化对正常细胞衰老过程中调控细胞生长的重要基因的影响

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