miRNA—21:让肿瘤对它“上瘾”

【字体: 时间:2010年09月19日 来源:中国科技网

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   近日,著名国际权威学术杂志《自然》发表了耶鲁大学分子细胞发育生物学实验室的一篇研究性文章,该研究发现,如果“拿走”小鼠体内一种叫miRNA—21的分子,那么小鼠的肿瘤细胞就没法儿“活”;而一旦通过基因工程的方法使小鼠再表达miRNA—21,肿瘤细胞就会如鱼得水,形成B细胞淋巴瘤。就像烟民离不开尼古丁一样,肿瘤细胞对这种名叫miRNA—21的分子“上瘾”了!

  

 近日,著名国际权威学术杂志《自然》发表了耶鲁大学分子细胞发育生物学实验室的一篇研究性文章,该研究发现,如果“拿走”小鼠体内一种叫miRNA—21的分子,那么小鼠的肿瘤细胞就没法儿“活”;而一旦通过基因工程的方法使小鼠再表达miRNA—21,肿瘤细胞就会如鱼得水,形成B细胞淋巴瘤。就像烟民离不开尼古丁一样,肿瘤细胞对这种名叫miRNA—21的分子“上瘾”了!

 

  作为肿瘤生成中的重要调控枢纽,miRNA可作为生物治疗的靶分子

 

  ■  将新闻进行到底

 

  肿瘤细胞,也会和人一样对某种物质“上瘾”?

 

  9月2日,《自然》杂志刊登文章称:关于癌症形成的一个模型认为,增殖的细胞变得对激发某个致癌基因中的突变“上瘾”,而且也曾有人提出,肿瘤也会变得依赖于这些基因和这些基因所产生的物质。

 

  作为生命活动的基本单位,细胞有着自己的“生老病死”,新旧更替规律。然而,肿瘤细胞就属于那群不守规矩的“居民”,它们不受控制的自我增殖,并不会像其他细胞一样正常的分裂、分化和死亡。

 

  而这群不守规矩的“居民”会对人身体里的某种物质“上瘾”,如果体内有这些物质的话,肿瘤就可能会像割韭菜一样,生生不息。那这种物质是什么呢?了解它会对治疗肿瘤有哪些帮助呢?

 

  miRNA—21让造血器官癌变

 

  “《自然》杂志中研究人员Pedro  P.  Medina等人的实验揭示出肿瘤对单个致癌基因的‘上瘾’,它所涉及的淋巴肿瘤在发育过程中对miRNA—21分子有极度的依赖。”  北京大学第三医院肿瘤治疗中心主任王俊杰说。

 

  原来,在《自然》杂志中发现的让肿瘤上瘾的基因就是miRNA—21,在Pedro  P.  Medina等人的研究中,miRNA—21就是一种致癌基因。他们通过相关的基因工程技术对小鼠进行处理,使其过量表达一种叫做miRNA—21分子。结果发现,与正常小鼠相比,其造血器官都发生了明显变化,如脾、骨髓和胸腺的重量、体积都增加了近8倍,而淋巴结达到了100倍的增长,被诊断为患上淋巴瘤。

 

  为了进一步的确认miRNA—21的作用,在肿瘤初期和中期,Pedro  P.  Medina等人对已经确诊患有淋巴瘤的小鼠中的miRNA—21分子进行灭活,抑制它们的表达,发现小鼠的肿瘤就会衰退,快速的恶性细胞增殖速度慢慢下降。研究人员认为,这说明miRNA—21与淋巴瘤的形成、维持和存活有密切的联系,并且miRNA—21的过量表达还会侵袭其他器官。

 

  也就是说,miRNA—21诱导B细胞淋巴瘤,在没有miRNA—21的情况下,恶性细胞发生凋亡和退化,如同开头所说的那样,淋巴瘤对miRNA—21基因“上瘾”了。严重干扰电离层对电波的吸收和反射作用,使得部分或全部短波无线电波被吸收掉,短波衰弱甚至完全中断。

 

  miRNA家族何其大?

 

  “和miRNA—21一样功能的miRNA的分子,因为与人类癌症联系在一起,它们被称为癌基因miRNA。”北京大学第三医院肿瘤治疗中心主治医生江萍解释说,肿瘤本质上是一种多基因疾病,当原癌基因如miRNA—21被激活,或者抑癌基因发生了突变而缺失,那么肿瘤细胞就能够逃避正常生长调控监视,不断增殖,并出现侵袭健康细胞的恶劣行为。

 

  但是,在miRNA家族里,并不是所有的miRNA分子都会导致肿瘤细胞增长,有的也会让肿瘤“厌恶”的。王俊杰教授说:“miRNA分子并不是都像miRNA—21一样,是致癌基因。在肿瘤生成过程中,有些miRNA分子的表达是下降的,称为肿瘤的抑癌基因。”

 

  据了解,最先在线虫中发现的let—7在胃癌发生过程中就是一种抑癌基因。如果检测胃癌病人手术后体内miRNA分子中let—7的表达,低则意味着抑癌基因含量下降,恢复较差,甚至有复发的可能。这时,可以说,miRNA分子在行使调控基因表达的功能时,确定了细胞的身份:是良性细胞还是恶性细胞。

 

  以miRNA为靶,切断肿瘤的“毒瘾”

 

  “Pedro  P.  Medina等人的实验揭示出肿瘤对单个致癌基因的‘上瘾’,它所涉及的淋肿瘤在发育过程中对miRNA—21分子有极度的依赖。作为肿瘤生成过程中的重要调控枢纽,把这类miRNA分子作为肿瘤生物治疗的靶分子将更加有效。”王俊杰强调,“此外,现在国际上越来越多地应用miRNA表达谱芯片,检测miRNA的表达水平。通过表达谱的变化可辨别肿瘤组织和正常组织。而且,这种检测方法的精确度较高,有助于肿瘤的诊断和治疗以及了解病人的康复情况。”

 

  据了解,目前,临床上能对肿瘤“一刀切”的手术比较少,普遍应用的治疗手段是以放化疗为主,但是有的患者对放化疗手段敏感,有的效果不理想。江萍说:“不仅如此,虽然癌症细胞‘敌损一千’,但病人的正常细胞伤亡惨重,存在‘自损八百’的现象。换句话说,自己身体也‘折本’了。”

 

  越来越多的研究证实,细胞的发育、分化、增殖、凋亡,每个过程都有miRNA分子参与调控。在分子靶向治疗中,针对肿瘤细胞与正常细胞之间的差异,更多的识别肿瘤细胞中的癌基因miRNA,可以降低对正常细胞的影响,减少传统放化疗中的副作用。

 

  但王俊杰介绍,在基因水平上对肿瘤进行生物诊断和治疗的分子靶向治疗,还需要两个前提:一是要找到和肿瘤发生具有密切关系的靶基因;另外还需要有合适的药物即精确的武器。“但是在基因水平,现已查明与肿瘤相关的基因已超过2000个,寻找作为肿瘤生物治疗特异而高效的靶基因犹如大海捞针。”

 

  据了解,在药物研发方面,国际生物制药公司也纷纷将研发的重点从细胞毒性药物转向分子靶向药物。有的靶向药物专门针对肿瘤新生血管生成,通过抑制其血管生成来切断肿瘤细胞的营养通道,达到“饿死”肿瘤的目的。一位肿瘤基础研究专家透露,乳腺癌患者中有20%—25%的患者存在一种叫做HER—2的基因突变,对于这些患者,靶向药物已经作为治疗基础用药,且效果明显。  (文·实习生  蒋洪涛  王昊魁)

 

  ———延伸阅读———

 

  miRNA,蛋白质合成中的“程咬金”

 

  生物体内基因控制人体所需要的生物分子(特定蛋白质)合成的过程一般是:DNA上携带的相关遗传信息,通过一个生物反应合成一种叫做mRNA的分子,机体依据mRNA上所携带的信息合成相应的生物分子,也就是特定的蛋白质,从而在机体内表现出活性,如控制细胞生长、分化或者凋亡等。

 

  在这个过程中,可能是中间杀出了“程咬金”——miRNA,它们能够识别特定的目标mRNA,促进其降解或抑制特定蛋白质的生成,进而调节细胞的发育、分化、增殖、凋亡等。大量研究表明,miRNA与生物个体的发育、干细胞分化和疾病发生密切相关。

 

  miRNA,肿瘤生物治疗领域的新亮点

 

  随着肿瘤病人数量的增加,miRNA已经成为肿瘤生物治疗领域的一个新亮点,越来越多地引起研究人员的关注。目前,人类已经发现200余种miRNA,可以调控人体中1/3基因的表达水平。如果相关的miRNA发生突变,激活相关癌基因的表达或引发抑癌基因的缺失,就会导致肿瘤的发生。

 

  最早关于miRNA与肿瘤有关起源于对慢性淋巴细胞性白血病13q14缺失的分子生物学研究,随后miRNA与肿瘤相关性的研究被广泛报道,例如:肺癌、乳腺癌、脑癌、肝癌、结肠癌和头颈部肿瘤等。

 

  在肺癌和淋巴瘤中表达增强的致癌基因miRNA17-92,是哺乳动物中第一个miRNA癌基因。在多个肿瘤组织和细胞系中,都能检测到miRNA17-92的表达上调。

 

  在肿瘤发生过程中表达下降的miRNA,称为肿瘤的抑癌基因。最新研究推测,在线虫中发现的抑癌基因let-7,是通过调节RAS的机制在肺癌发生过程中起到抑癌基因的功能。

 

  作为一种潜在的治疗新手段,尽管miRNA治疗还需要不断摸索方法并完善,其治疗的效果也需要时间来考验,但这一领域的研究无疑将增进人们对肿瘤发生机制的了解。
 
 

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