Nature子刊揭示巨噬细胞功能的关键分子开关

【字体: 时间:2011年01月18日 来源:生物通

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  近日来自英国伦敦帝国理工学院的科学家们在研究中证实IRF5蛋白可在某些白细胞中发挥“总开关”作用从而决定这些细胞是促进或是抑制炎症。研究论文发表在《自然免疫学》(Nature Immunology)杂志上。

  

    生物通报道  近日来自英国伦敦帝国理工学院的科学家们在研究中证实IRF5蛋白可在某些白细胞中发挥“总开关”作用从而决定这些细胞是促进或是抑制炎症。这一研究发现将推动研究人员找到针对过度炎症反应所致疾病例如类风湿性关节炎的新治疗策略。研究论文发表在《自然免疫学》(Nature Immunology)杂志上。

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    炎症反应是机体用于对抗感染、组织损伤等有害刺激的一种重要防御机制,但是在很多情况下过度的炎症本身就会对机体造成损害。类风湿性关节炎就是由于关节滑膜炎持久反复发作所致的一种慢性全身性自身免疫性疾病。滑膜炎持久反复发作会导致患者关节内软骨和骨破坏,关节功能障碍,甚至残废。血管炎病变累积全身各个器官。一直以来科学家们对于这类疾病中导致过度炎症反应的病因并不明了。

    过去的研究曾证实免疫系统中的巨噬细胞可通过释放化学信号来改变其他细胞的行为或促进或是抑制炎症反应。在新研究中英国伦敦帝国理工学院的科学家们证实IRF5蛋白可在巨噬细胞中发挥重要的分子开关作用调控巨噬细胞促进或是抑制炎症反应。

    英国伦敦帝国理工学院的研究人员从前曾提出过一种抗TNF(肿瘤坏死因子)治疗策略。TNF是一种由免疫细胞释放的重要信号化合物可刺激机体产生炎症反应。现在抗TNF类药物已被广泛运用于治疗类风湿性关节炎。然而目前仍有约30%的类风湿性关节炎患者对抗TNF药物不产生反应,从而迫切需要研究者们开发出更广泛有效的治疗策略。

    论文的资深作者、伦敦帝国理工学院肯尼迪风湿病学研究所Irina Udalova博士说道:“疾病通常可以导致某些特殊类型的细胞中的基因表达开启或关闭。了解这一开关转换机制对于设计出抑制有害细胞反应的靶向策略具有关键的意义。”

    “我们的研究结果表明IRF5在一种关键的免疫细胞中发挥总开关功能,对这些细胞中的基因表达谱起决定作用。这真是令人兴奋的发现,表明设计出干扰IRF5功能的分子或可成为一种新型抗炎策略,”Irina Udalova说。

    Udalova博士和她的博士学生Thomas Krausgruber起初在基因关联研究中发现IRF5基因变异与自身免疫性疾病的发病风险有着直接的联系,这促使他们开始研究IRF5在炎症控制中的作用。

    研究人员利用病毒载体将IRF5基因转导到实验室培养的人类巨噬细胞中促使这些巨噬细胞表达更多的IRF5。Udalova发现在导入IRF5表达载体后,原本显示抗炎特征的巨噬细胞转而开始促进炎症。而当研究人员再度用合成分子阻断促炎巨噬细胞中的IRF5时则导致细胞中促进炎症反应的信号生成减少。在IRF5缺陷的基因工程小鼠中,研究人员证实这些小鼠仅能产生较低水平的促炎化学信号。

   “研究结果表明IRF5可对促炎症反应基因和抑制炎症反应基因发挥双重调控作用,从而为人类免疫疾病指明了新的治疗方向,”Udalova说道:“通过阻断巨噬细胞生成IRF5而抑制机体免疫反应,可用于治疗多种自身免疫性疾病例如类风湿性关节炎、炎性肠病、红斑狼疮以及多发性硬化症等。反之,提高巨噬细胞中IRF5蛋白水平则可帮助治疗那些免疫系统受损的患者。”

    目前Udalova研究小组还无法确定IRF5是通过直接影响DNA或是与其他相关蛋白互作而实现对各类基因的调控的。研究人员已计划在接下来的实验中针对IRF5在分子水平上的作用机制,以及与相关蛋白质的相互作用展开研究。

(生物通:何嫱)

 

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