华裔研究组发现糖尿病新干预靶点

　　

生物通报道：来自美国亚利桑那大学药学院，第三军医大学新桥医院等处的研究人员发表了题为“Therapeutic potential of nrf2 activators in streptozotocin-induced diabetic nephropathy”的文章，在国际上首次证实核相关因子2通路有望成为糖尿病肾病一个新的干预靶点，并率先应用西兰花、肉桂中萃取的元素对糖尿病肾病进行干预，获得显著疗效。这一研究成果公布在美国糖尿病学会会刊Diabets杂志上。

文章的通讯作者是美国亚利桑那大学药学院Donna D. Zhang教授，第一作者是第三军医大学新桥医院内分泌科副主任郑宏庭博士，其中Zhang教授早年毕业于纽约大学，现任美国亚利桑那大学“Nrf2-Keap1-ARE Signal Transduction LAB”主任，主要从事Nrf2-Keap1-ARE信号通路在抗氧化应激中的作用研究，特别是针对氧化应激相关性疾病，如糖尿病、肺部疾病、肿瘤、动脉粥样硬化等，已在Diabetes，JBC，Cell Cycle，Mol Cell Endocrinol等相关领域高影响力杂志上发表SCI论文多篇。这项研究也得到了国家自然科学基金(郑宏庭，30700384)的资助。

糖尿病肾病是糖尿病常见的并发症，也是糖尿病患者死亡的主要原因之一。在美国，糖尿病肾病占终末期肾功能衰竭的首位，约为35%至38%。尽管目前临床依靠强化的代谢控制及其他一些干预措施试图延缓其进展，但随着肾功能无情地衰减，许多患者仍不可避免地步入肾衰阶段，这种现状导致了对新治疗手段的迫切需要。

在这篇文章中，研究人员首次证实核相关因子2（Nrf2）通路有望成为糖尿病肾病一个新的干预靶点，并率先应用食物中的核相关因子2通路激动剂肉桂醛与莱菔硫烷对糖尿病肾病进行干预，获得显著疗效。专家认为，这一成果意味着核相关因子2通路将成为一个极具前景的糖尿病肾病治疗新靶点，为临床治疗糖尿病肾病提供了一个全新路径。

Nrf2-Keapl-ARE信号通路是人类的主要防卫机制，在调节维持细胞代谢及预防人类疾病中起着重要的作用，特别是肿瘤、糖尿病、神经损伤、心血管疾病、肺纤维化及炎症方面。Nrf2-Keapl-ARE信号通路高度持续激活在肿瘤中被发现但过度激活对肿瘤细胞起着保护作用，使肿瘤细胞产生抗化疗及放疗性。Nrf2-Keapl-ARE信号通路调节在疾病发生，比如糖尿病，肿瘤方面具有重要意义。

研究人员通过链脲佐菌素注射在核相关因子2基因正常与核相关因子2基因敲除鼠中诱导糖尿病，两周后给予莱菔硫烷或肉桂醛治疗，以评估干预后的糖代谢与肾结构功能改变。此外，课题组还在体外模型——人肾小球系膜细胞中观察了核相关因子2激动剂所介导的保护作用机制。

研究证明，莱菔硫烷或肉桂醛可以减弱常见的糖代谢紊乱症状，其功能通过特异的核相关因子2通路激活。并且，莱菔硫烷或肉桂醛可改善肾脏的表现，减弱球部的病理改变，其作用机制可能是通过抗氧化应激，抑制转化生长因子-β1、细胞外基质蛋白以及细胞周期调控蛋白p21的表达。该实验证据表明以饮食元素靶向核相关因子2通路激活，能改善糖尿病引致的糖代谢紊乱与肾损伤。

同期Diabets杂志还配发了由国际著名糖尿病研究学者、澳大利亚Baker IDI心脏糖尿病研究中心Judy B. de Haan教授所撰写的专文述评 “Nrf2 Activators as Attractive Therapeutics for Diabetic Nephropathy” (Diabetes November 2011 60:2683 -2684)。

（生物通：万纹）

原文摘要：

Therapeutic potential of nrf2 activators in streptozotocin-induced diabetic nephropathy

OBJECTIVE To determine whether dietary compounds targeting NFE2-related factor 2 (Nrf2) activation can be used to attenuate renal damage and preserve renal function during the course of streptozotocin (STZ)-induced diabetic nephropathy.

RESEARCH DESIGN AND METHODS Diabetes was induced in Nrf2+/+ and Nrf2−/− mice by STZ injection. Sulforaphane (SF) or cinnamic aldehyde (CA) was administered 2 weeks after STZ injection and metabolic indices and renal structure and function were assessed (18 weeks). Markers of diabetes including blood glucose, insulin, polydipsia, polyuria, and weight loss were measured. Pathological alterations and oxidative damage in glomeruli were also determined. Changes in protein expression of the Nrf2 pathway, as well as transforming growth factor-β1 (TGF-β1), fibronectin (FN), collagen IV, and p21/WAF1Cip1 (p21) were analyzed. The molecular mechanisms of Nrf2-mediated protection were investigated in an in vitro model using human renal mesangial cells (HRMCs).

RESULTS SF or CA significantly attenuated common metabolic disorder symptoms associated with diabetes in Nrf2+/+ but not in Nrf2−/− mice, indicating SF and CA function through specific activation of the Nrf2 pathway. Furthermore, SF or CA improved renal performance and minimized pathological alterations in the glomerulus of STZ-Nrf2+/+ mice. Nrf2 activation reduced oxidative damage and suppressed the expression of TGF-β1, extracellular matrix proteins and p21 both in vivo and in HRMCs. In addition, Nrf2 activation reverted p21-mediated growth inhibition and hypertrophy of HRMCs under hyperglycemic conditions.

CONCLUSIONS We provide experimental evidence indicating that dietary compounds targeting Nrf2 activation can be used therapeutically to improve metabolic disorder and relieve renal damage induced by diabetes.