复旦大学马兰研究组新成果获F1000推荐

　　

生物通报道：来自复旦大学脑科学研究院马兰教授研究组独家发表了题为“GRK5 promotes F-actin bundling and targets bundles to membrane structures to control neuronal morphogenesis”的文章，发现一种在神经发育和可塑性中扮演关键角色的蛋白激酶：GRK5，这一发现揭示了GRK5在神经系统中的功能，以及调节神经元形态和可塑性的新机制，也给神经元发育异常引起的孤独症和唐氏综合症等疾病的治疗和药物研发提供了新的思路。

相关成果公布在JCB杂志封面上，并被作为研究亮点推荐，同时国际医学和生物论文评价系统“Faculty of 1000”也将其选为“必读”论文，Science出版社旗下的Science Signaling也点评推荐了这篇文章。

据报道，神经元又称神经细胞，是构成神经系统结构和功能的基本单位。大脑是最复杂和奇妙的器官，脑内千千万万个神经元是形成情感、记忆以及意识等脑功能的基础和基本单元。神经元之所以具有这样神奇的功能，是由于它们所特有的极其特殊的“极化”形状，，即神经元能从胞体伸出特殊的细长突起，轴突和树突。每个神经元可以有一个轴突和多个树突。不同神经元之间通过这些突起相互联结形成复杂的神经环路和网络，从而传递和储存信息。

脑神经网络的形成和重塑依赖于神经元的形态生成和动态变化。研究发现，神经元细胞骨架重构和细胞质膜的变形两者均在神经元形态生成和动态变化中发挥重要作用，但是神经元是如何协调细胞质膜的变形和细胞骨架的重构，从而促进神经突起的生长和神经元之间的联系？一直是难解之谜。

马兰研究组青年研究人员陈跃军、王菲菲、龙慧等巧妙地通过生物化学、细胞和动物实验得到了一个出人意料的答案：原来人们一直认为蛋白激酶GRK5是通过催化受体磷酸化发挥重要作用的，其实，GRK5还可以通过另外的方式在神经系统发挥着桥梁的作用，即GRK5的一端可与脑内细胞骨架结合，引起细胞骨架重构，它的另一端可通过结合脑内神经元细胞膜上特异的磷脂“PIP2”，把重构的细胞骨架引导到PIP2富集的细胞质膜区域，从而协调细胞骨架重构和细胞膜的变形，促进神经元的形态变化和神经元之间连接的形成。他们的研究证明，GRK5的这种桥梁作用对于神经元的正常发育和神经网络的正确形成非常重要。如上所述，如果小鼠缺乏GRK5，就会表现出明显的记忆差、学习慢等障碍。

很多影响认知的疾病，比如孤独症，精神发育迟缓，脆性综合征，唐氏综合症等都伴有神经元形态发育的异常。这一研究发现GRK5具有促进神经元形态发育的新功能，证明GRK5是一个促进神经网络形成、调节脑学习记忆等功能的重要蛋白质，为神经元发育异常引起的精神障碍的治疗和药物研发提供了新靶点。

马兰教授研究组一直致力于GRKs的研究，09年其研究组就发现了GRKs在斑马鱼的胚胎发育过程中的作用，作为G蛋白偶联受体激酶，GRKs广泛存在于各种组织，具有多种功能，对其精确分析将有助于科学家们加深对个体发育，神经调控机制等各方面的了解。

（生物通：万纹）

原文摘要：

GRK5 promotes F-actin bundling and targets bundles to membrane structures to control neuronal morphogenesis.

Neuronal morphogenesis requires extensive membrane remodeling and cytoskeleton dynamics. In this paper, we show that GRK5, a G protein–coupled receptor kinase, is critically involved in neurite outgrowth, dendrite branching, and spine morphogenesis through promotion of filopodial protrusion. Interestingly, GRK5 is not acting as a kinase but rather provides a key link between the plasma membrane and the actin cytoskeleton. GRK5 promoted filamentous actin (F-actin) bundling at the membranes of dynamic neuronal structures by interacting with both F-actin and phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate. Moreover, separate domains of GRK5 mediated the coupling of actin cytoskeleton dynamics and membrane remodeling and were required for its effects on neuronal morphogenesis. Accordingly, GRK5 knockout mice exhibited immature spine morphology and deficient learning and memory. Our findings identify GRK5 as a critical mediator of dendritic development and suggest that coordinated actin cytoskeleton and membrane remodeling mediated by bifunctional actin-bundling and membrane-targeting molecules, such as GRK5, is crucial for proper neuronal morphogenesis and the establishment of functional neuronal circuitry.

作者简介：

马 兰 神经生物学、分子药理学 复旦大学

马兰教授，现年44岁，1986年赴美国进修，1990年美国北卡罗来纳大学获生物化学博士学位。1991年至1995年在美从事科研工作。1995年回国，现任复旦大学上海医学院医学神经生物学教授，兼任医学神经生物学国家重点实验室副主任，享受国务院特殊津贴；还兼任生理学报编委，中国神经科学杂志编委。

马兰教授回国后获奖情况：1996年入选上海市曙光计划；1998年荣获"国家杰出青年基金"，并入选教育部"跨世纪优秀人才培养计划"；1999年获香港求是杰出青年学者奖和上海市优秀学科带头人称号；2000年获上海市首届巾帼创新奖和宝钢优秀教师奖；2001年获上海市优秀教育工作者称号；2001年首届中华医学科技一等奖（第一完成人）；2001年上海市科技进步一等奖（第一完成人）；2002年被评为卫生部有突出贡献的中青年专家。2002年指导的论文被评为全国优秀博士学位论文；2002年国家自然科学二等奖（第一完成人）；2002年明治乳业生命科学奖杰出奖。