Science子刊：治疗糖尿病的新策略

　　

生物通报道：来自著名的Genentech公司的研究人员发表了题为“Amelioration of Type 2 Diabetes by Antibody-Mediated Activation of Fibroblast Growth Factor Receptor 1”的文章，介绍了一种替代FGF21生长因子蛋白治疗方法的新策略，推出了对抗高血糖的新抗体，这将有助于糖尿病药物研发，相关成果公布在Science-Translational Medicine杂志上。

糖尿病是一种由多种病因引起的以慢性高血糖为特征的代谢紊乱，伴有因胰岛素分泌和/或作用缺陷引起的糖、脂肪和蛋白质代谢异常。II型糖尿病以胰岛素抵抗为主，伴胰岛素分泌不足，至以胰岛素分泌不足为主伴胰岛素抵抗，在没有足够胰岛素供应的情况下，身体无法将血糖从血液中运送到那些用糖作为能源的细胞内。 相反，糖会在血液中积聚，并大肆破坏心脏、血管、神经、眼睛甚或皮肤。

目前临床上利用重组蛋白FGF21（成纤维细胞生长因子）治疗II型糖尿病，以及其它肥胖相关的疾病，但是这种临床应用缺乏药代动力学基础。在这篇文章中，研究人员提出了一种替代性策略，利用拮抗抗FGFR1（FGF受体1）抗体——R1MAbs模拟FGF21的作用，结果表明这种抗体可以降低糖尿病小鼠的血糖水平。

研究人员通过给小鼠使用抗体，在一周的时间里，这些接受了抗体注射的糖尿病小鼠的血糖，相比于对照组，出现了变化，降低至正常的水平，并且未出现任何副作用表现，这一治疗过程还帮助糖尿病小鼠减轻了体重。

总而言之，研究人员认为脂肪组织中的FGFR1能作为FGF21的主要功能性受体，也是PGC-1α的上游调控因子，因此可以用于糖尿病，以及其其它肥胖相关的疾病中，抗体为基础的治疗的重要靶标。而且值得关注的是研究还表明这一抗体在体内能长时间发挥作用，因此未来可利用这一新策略开发针对糖尿病的新药。

Science-Translational Medicine杂志是一份去年Science新出版的子刊，由美国国立卫生研究院（NIH）前任院长伊莱亚斯·瑞尔霍尼出任期刊的首席科学顾问，周刊主要关注加速将我们在生物机制研究领域的惊人进展转化为预防和治疗人类疾病的新方法。

延伸阅读：覃叩为控制Ⅱ型糖尿病找到新思路

7成患者不知血糖不正常 看你离糖尿病有多远

原文摘要：

Amelioration of Type 2 Diabetes by Antibody-Mediated Activation of Fibroblast Growth Factor Receptor 1

Clinical use of recombinant fibroblast growth factor 21 (FGF21) for the treatment of type 2 diabetes and other disorders linked to obesity has been proposed; however, its clinical development has been challenging owing to its poor pharmacokinetics. Here, we describe an alternative antidiabetic strategy using agonistic anti-FGFR1 (FGF receptor 1) antibodies (R1MAbs) that mimic the metabolic effects of FGF21. A single injection of R1MAb into obese diabetic mice induced acute and sustained amelioration of hyperglycemia, along with marked improvement in hyperinsulinemia, hyperlipidemia, and hepatosteatosis. R1MAb activated the mitogen-activated protein kinase pathway in adipose tissues, but not in liver, and neither FGF21 nor R1MAb improved glucose clearance in lipoatrophic mice, which suggests that adipose tissues played a central role in the observed metabolic effects. In brown adipose tissues, both FGF21 and R1MAb induced phosphorylation of CREB (cyclic adenosine 5′-monophosphate response element–binding protein), and mRNA expression of PGC-1α (peroxisome proliferator–activated receptor-γ coactivator 1α) and the downstream genes associated with oxidative metabolism. Collectively, we propose FGFR1 in adipose tissues as a major functional receptor for FGF21, as an upstream regulator of PGC-1α, and as a compelling target for antibody-based therapy for type 2 diabetes and other obesity-associated disorders.