中国学者2011年最新Science文章

　　

生物通报道：来自香港科技大学生命科学部分子神经学重点实验室的研究人员发现了一种会导致先天性失聪失明的蛋白，这有助于了解基因变异如何导致先天性失聪及失明，并及早作出诊断治疗。这一研究成果公布在Science杂志上。

领导这一研究的是香港科技大学张明杰教授，这位曾获得国家杰出青年基金的科学家主要从事结构生物学，生物化学及其分子生物学的研究。他的调控神经细胞信号传递的蛋白质的结构和功能的研究成果，对于治疗神经系统衰退的疾病，如中风及老年痴呆症等，有着极为重要的影响。

根据医学统计数字，听力障碍在新生婴儿中相当普遍——每1,000个新生婴儿中就有几个病例。在失聪或弱听的儿童中，有3%至6%是Usher综合症患者。Usher综合症是一种基因失调的病症，它会导致病人在生命不同阶段蒙受不同程度的听力或视力丧失。

肌球蛋白VIIa（MYO7A）是一类在细胞体内负责运输的分子，它的功能对于人类听力毛细胞和眼睛的发育尤为重要。肌球蛋白VIIa的基因变异可以导致严重的失聪和失明，这就是常见于新生婴儿和儿童的Usher综合症。在所有Usher1综合症患者中，约一半是由肌球蛋白7a变异所引起的。

经过大批量遗传学调查，已发现160余种肌球蛋白7a基因变异会导致失聪。同时，一些能够与肌球蛋白VIIa相互结合的蛋白的基因突变也会造成Usher综合症。尽管有了这些信息，但是肌球蛋白VIIa以及其运输物体的变异为何会造成失聪失明，至今还是一个谜团。

在这篇文章中，研究人员利用在上海光源生物大分子晶体学线站BL17U采集的晶体X光衍射数据，成功解析了肌球蛋白VIIa与Sans蛋白复合物2.8埃分辨晶体结构。这种Sans蛋白可导致Usher综合症，其功能主要是充当桥连蛋白，将肌动蛋白VIIa的运输物体与其链接在一起。肌球蛋白VIIa与Sans蛋白是5个蛋白中的2个，这些蛋白会形成一个对内耳细胞的完整性来说至关重要的复合物。

研究人员结合核磁共振技术得到的结果，解释了肌球蛋白VIIa在不同细胞中是如何进行运输，也解释了其在内耳细胞中是如何维持耳毛细胞结构的。非常重要的是，肌球蛋白VIIa与Sans的分子结构直观清晰地解释了在肌球蛋白7a的“装货区域”发现的大量致病突变是如何影响到其正常的运载功能。同时，由于蛋白质结构的相似性，这项发现同样可以用于解释在肌球蛋白15a上发现的许多致病突变造成非综合症型耳聋性遗传病。

张明杰教授研究组近年来在肌球蛋白与疾病研究方面获得了许多重要的成果，他们曾在Cell杂志上报道了MyosinVI的新机制发现：通过超过1万次的实验后，终于通过将MyosinVI放在透明晶体内培养的方法，于显微镜中观察到它的具体结构，从而摸索出整个运动模式。

研究人员提出MyosinVI的运作模式，是由其承载的蛋白质的用途所决定，能否将蛋白质输送至目的地，是决定细胞能否正常工作的前提，若运输失败便会令细胞生成变化，有可能导致遗传性失明、失聪，甚至癌症等不同病变。

（生物通：万纹）

原文摘要：

Structure of MyTH4-FERM Domains in Myosin VIIa Tail Bound to Cargo

The unconventional myosin VIIa (MYO7A) is one of the five proteins that form a network of complexes involved in formation of stereocilia. Defects in these proteins cause syndromic deaf-blindness in humans [Usher syndrome I (USH1)]. Many disease-causing mutations occur in myosin tail homology 4–protein 4.1, ezrin, radixin, moesin (MyTH4-FERM) domains in the myosin tail that binds to another USH1 protein, Sans. We report the crystal structure of MYO7A MyTH4-FERM domains in complex with the central domain (CEN) of Sans at 2.8 angstrom resolution. The MyTH4 and FERM domains form an integral structural and functional supramodule binding to two highly conserved segments (CEN1 and 2) of Sans. The MyTH4-FERM/CEN complex structure provides mechanistic explanations for known deafness-causing mutations in MYO7A MyTH4-FERM. The structure will also facilitate mechanistic and functional studies of MyTH4-FERM domains in other myosins.

作者简介：

张明杰教授

　　主要研究方向: 神经系统结构生物学、NMR

　　现在进行的研究课题: 神经细胞信号传导的结构生物学

　　代表性学术论文/论著: 1.Zhang,M. , Tauaka, T, and Ikura,M.(1995)Nat.struct.Biol 2 758

　　2.Tochio. H. , oki,s.,Zhang ,Q,and Zhang,M.(1998)Nat struct.Biol 5 965

　　3. Tochio. H.zhang.Q,Mandl,P.Li,M.and Zhang,M.(1999) Nat struct.Biol 6 417

　　4.Tochio,H..Tsui,M.,Banfield,D. and Zhang,M.(2001) Science 293,698

　　5.Zhang ,M. and Wang,w.(2003) Acc.chem..Res.36 530

　　6.Feng. W.,Shi,Y.,Li,M. and Zhang. M,(2003) Nat.struct.Biol 10 972

　　7. Feng. W,Long,J., Tetsuya.S and Zhang,M.(2004) Nat.struct &Mol.Biol.11,475


获成果/奖励情况:

——President’s List, NSERC Doctoral Prize (1994)

　　——国家杰出青年基金

　　——The Croucher Foundation Senior Fellow Award（2003）

　　与国内学术交流等情况:

　　在开展NMR研究的过程中，与中国科学院武汉物理与数学研究所一直保持着密切的合作关系。 2003年10月参加了中国分析测试协会(CAIA)主办北京分析测试学术报告会及展览会(BCEIA)，2004年6月参加了武汉物理与数学所举办的“第二届磁共振新技术——生物大分子NMR国际研讨会”。

　　主要学术贡献创新思想:

　　张明杰博士主要从事结构生物学，生物化学及其分子生物学的研究。他的调控神经细胞信号传递的蛋白质的结构和功能的研究成果，对于治疗神经系统衰退的疾病，如中风及老年痴呆症等，有着极为重要的影响。张教授及其研究小组运用核磁共振技术，从传统中药中筛选活跃分子，抑制神经信号传递中的一氧化氮合成，以发掘具潜质的药物先导化合物，治疗中风疾病。

　　1998年利用核磁共振技术解出神经元一氧化氮合成酶的一个抑制蛋白的三维结构，次年又解出神经元一氧化氮合成酶一个重要区域与另一种蛋白形成的复合物的三维结构，一氧化氮合成酶含有的PDZ结构域在许多蛋白质相互作用中起重要作用，解出这个区域与其他蛋白结合的结构，对于生物化学领域有着重要的意义。

　　2001年与其他生物学专家紧密合作，在细胞生物学方面取得重大突破，首次破解了一种对于确保细胞正常运作至关重要的蛋白质(Ykt6p)的三维结构与功能之间的关系。

曾获得“裘槎优秀科研者奖”,以表扬他在材料科学及生物化学领域进行的基础研究及做出的贡献。