院士Cell文章找到癌症“致命伤”

　　

生物通报道：染色体数目异常，或者说非整倍体是癌症的一个重要标志，来自麻省理工学院，霍德华休斯医学院等处的研究人员针对这一特征，找到了能特异性杀死非整倍体细胞的化合物，从而提出了一种治疗广谱肿瘤的新策略。这一研究成果公布在Cell杂志上，并被重点推荐，认为这项研究找到了癌症的“阿基里斯的脚踵”（The Heel of Achilles）。

领导这一研究的是2010年新晋当选美国国家科学院院士的Angelika Amon教授，这位女科学家领导的研究组早在08年的研究中就指出具有额外染色体的哺乳动物细胞拥有一些共同特征，可被用来研发癌症治疗方法。

非整倍性（aneuploidy）是指哺乳动物细胞有时会具有过多的染色体，这会对机体造成损害，通常会导致出生缺陷或死亡，不过几乎总是非整倍性的肿瘤细胞似乎因此获得了生长优势。之前Amon教授研究组在2008年发表在Science杂志上的一篇文章中，首次在哺乳动物细胞中系统检测非整倍性的作用，指出具有额外染色体的哺乳动物细胞拥有一些共同特征，可被用来研发癌症治疗方法。

在最新这篇文章中，研究人员找到能特异性杀死非整倍体细胞的化合物，提出了一种治疗广谱肿瘤的新策略。这种化合物就是AICAR——一种能量胁迫诱导药剂（energy stress-inducing agent，生物通译），以及蛋白折叠抑郁剂17-AAG，和自噬抑制剂氯喹（chloroquine）。

其中AICAR能穿透细胞膜，是AMPK激活剂，后者是代谢调控的关键蛋白，当能量供应不足时，AMP/ATP的比率上调，AMPK就会被激活，抑制合成代谢。AICAR可以激活AMPK，但不影响ATP、ADP和AMP的水平，在细胞或动物水平，AICAR可以通过激活AMPK从而促进骨骼肌非胰岛素依赖的葡萄糖摄入。

17-AAG是热休克蛋白90抑制剂，之前的研究已经发现这种化合物能低毒性，高选择性抑制一些癌蛋白，用于癌症的治疗，而氯喹这种治疗疟疾的特效药，近期也有研究证明可以用于治疗乳腺癌。

非整倍体细胞对这些药物非常敏感，研究证明AICAR能诱导小鼠原代胚胎成纤维细胞三倍体（染色体1，13，16（或者19））p53介导的细胞凋亡，AICAR和17-AAG单独施用，或者结合施用（作用更好），能有效的对抗非整倍体人类癌细胞系。

这些研究都表明这些化合物能干扰非整倍体细胞存活必要的一些途径，因此可以作为一种对抗人类广谱肿瘤的新型治疗方法。

（生物通：王蕾）

原文摘要：

Identification of Aneuploidy-Selective Antiproliferation Compounds

Highlights
4 trisomic MEF lines were screened for compounds that antagonize their proliferation
The AMPK agonist AICAR and the Hsp90 inhibitor 17-AAG induce apoptosis in trisomic MEFs
AICAR increases already elevated levels of Hsp72 and autophagy in trisomic MEFs
AICAR+17-AAG preferentially inhibit the growth of high-grade aneuploid cancer cells

Summary
Aneuploidy, an incorrect chromosome number, is a hallmark of cancer. Compounds that cause lethality in aneuploid, but not euploid, cells could therefore provide new cancer therapies. We have identified the energy stress-inducing agent AICAR, the protein folding inhibitor 17-AAG, and the autophagy inhibitor chloroquine as exhibiting this property. AICAR induces p53-mediated apoptosis in primary mouse embryonic fibroblasts (MEFs) trisomic for chromosome 1, 13, 16, or 19. AICAR and 17-AAG, especially when combined, also show efficacy against aneuploid human cancer cell lines. Our results suggest that compounds that interfere with pathways that are essential for the survival of aneuploid cells could serve as a new treatment strategy against a broad spectrum of human tumors.