华裔研究组Nature，Cancer Cell获癌症重要突破

　　

生物通报道：来自Beth Israel Deaconess医学中心和哈佛大学医学院的副教授Wenyi Wei博士主要从事癌症基因调控相关研究，近期其研究组接连在Nature，Cancer Cell等著名的期刊上发表研究成果，值得关注。

在发表在Nature杂志上的文章中，研究人员针对一种称为FBW7的基因在T细胞急性淋巴细胞白血病（T-ALL）细胞中的效应进行了研究，证实了FBW7与肿瘤药物耐受之间的联系。

研究人员发现这种FBW7基因发生变异可能是癌症肿瘤具有抗药性的原因，这一研究发现有助于肿瘤学家预测化疗患者将对紫杉醇及类似活性药物产生的药物反应，并为癌症治疗指明了新的研究靶点。

过去的研究证实FBW7缺陷与多种癌症包括乳腺癌和结肠癌相关。而最新的研究发现FBW7缺陷的T-ALL细胞中Jun、Myc 及 notch 1蛋白呈高水平表达。正常情况下这些蛋白高表达通常会诱导细胞发生凋亡，而FBW7缺陷的T-ALL细胞却未表现出这一效应。研究人员在进一步的研究发现在缺失FBW7蛋白的情况下，细胞无法降解MCL1，从而使得细胞逃逸了凋亡。研究人员还证实了FBW7与肿瘤药物耐受之间的联系，他们尝试用一种实验性药物处理FBW7缺陷的T-ALL细胞，发现细胞对药物不敏感，而当他们利用索拉菲尼降低细胞中的MCL1水平后，发现这些细胞对实验性药物恢复了敏感性。

另外Wenyi Wei研究组在之前发表在Cancer Cell杂志上的文章中，发现了调控着致癌基因MDM2的基因，MDM2又调控着肿瘤抑制蛋白p53。这一关于上游基因的新发现涉及了p53细胞信号传导路径，该发现可能指出了帮助杀死肿瘤的新的药物靶标。这项发现还指出了可能的癌症风险生物标记，有朝一日它们可能有助于患者采取针对癌症的预防措施。

p53防止身体出现肿瘤，在50%的癌症中它出了问题。p53被称为基因组的卫士，它是一个由各种蛋白质组成的完善的防御系统的一部分。它通过暂停正常的细胞分裂周期而让细胞有时间修复日常环境攻击造成的DNA损伤，从而防止癌症出现。如果这种损伤太严重而无法修复，p53就会触发细胞死亡。

研究人员发现MDM2并非简单地逐渐消失，而是通过一对酶的联合作用而积极地降解。其中一个酶称为酪蛋白激酶I（CKI），当细胞探测到DNA损伤的时候它会被激活，尽管这种激活的细节尚不很清楚。它的工作是让MDM2磷酸化，这会引发MDM2被另一种酶beta-TRCP1破坏。beta-TRCP1通过用一种称为遍在蛋白的小蛋白质标记MDM2从而起作用，26S蛋白酶体然后就像垃圾收集者一样清扫掉了MDM2，释放出了p53的DNA修复工作。

（生物通：万纹）

原文摘要：

SCFFBW7 regulates cellular apoptosis by targeting MCL1 for ubiquitylation and destruction

The effective use of targeted therapy is highly dependent on the identification of responder patient populations. Loss of FBW7, which encodes a tumour-suppressor protein, is frequently found in various types of human cancer, including breast cancer, colon cancer1 and T-cell acute lymphoblastic leukaemia (T-ALL)2. In line with these genomic data, engineered deletion of Fbw7 in mouse T cells results in T-ALL3, 4, 5, validating FBW7 as a T-ALL tumour suppressor. Determining the precise molecular mechanisms by which FBW7 exerts antitumour activity is an area of intensive investigation. These mechanisms are thought to relate in part to FBW7-mediated destruction of key proteins relevant to cancer, including Jun6, Myc7, cyclin E8 and notch 1 (ref. 9), all of which have oncoprotein activity and are overexpressed in various human cancers, including leukaemia. In addition to accelerating cell growth10, overexpression of Jun, Myc or notch 1 can also induce programmed cell death11. Thus, considerable uncertainty surrounds how FBW7-deficient cells evade cell death in the setting of upregulated Jun, Myc and/or notch 1. Here we show that the E3 ubiquitin ligase SCFFBW7 (a SKP1–cullin-1–F-box complex that contains FBW7 as the F-box protein) governs cellular apoptosis by targeting MCL1, a pro-survival BCL2 family member, for ubiquitylation and destruction in a manner that depends on phosphorylation by glycogen synthase kinase 3. Human T-ALL cell lines showed a close relationship between FBW7 loss and MCL1 overexpression. Correspondingly, T-ALL cell lines with defective FBW7 are particularly sensitive to the multi-kinase inhibitor sorafenib but resistant to the BCL2 antagonist ABT-737. On the genetic level, FBW7 reconstitution or MCL1 depletion restores sensitivity to ABT-737, establishing MCL1 as a therapeutically relevant bypass survival mechanism that enables FBW7-deficient cells to evade apoptosis. Therefore, our work provides insight into the molecular mechanism of direct tumour suppression by FBW7 and has implications for the targeted treatment of patients with FBW7-deficient T-ALL.

实验室链接：

http://www.hms.harvard.edu/dms/bbs/fac/Wei.html