贺林院士研究组PLoS文章发表新成果

　　

生物通报道：来自上海交通大学Bio-X研究院生物信息研究中心，复旦大学，美国辛辛那提大学儿童医院医疗中心等处的研究人员在系统药理学研究方面取得新进展，相关研究成果公布在《PLoS Computational Biology》杂志上。

这项研究由贺林院士和美国FDA访问学者杨仑博士领导，由国家自然科学基金青年基金，国家863、973计划资助，并得到美国FDA相关部门和专家的积极支持和肯定。主要参与人还包括上海交通大学Bio-X研究院生物信息研究中心博士生王可鉴和技术员陈剑。

在这篇文章中，研究人员利用基于"化合物-蛋白互作组"（chemical-protein interactome, CPI）的方法论体系研究靶蛋白和靶系统偏差引发药物不良反应和老药新用的系统生物学机制。该研究利用"差异CPI"，通过对比抗精神药物氯氮平（可引起粒细胞下降的不良反应）和与之在结构、药理等方面十分相似的奥氮平（不良反应报告较少）与数百个人类蛋白之间结合强度的差异，成功定位出与粒细胞下降相关的关键蛋白；同时，基于对氯氮平处理细胞的基因表达谱芯片的数据挖掘，验证了受与这些基因相关的偏差靶系统。从而为药物不良反应的系统药理学、个体化用药和基于系统的老药新用等方面的研究提供了创造性和坚实的理论依据。

除此之外，近期贺林院士研究组还发现了中国汉族人群中与白细胞端粒长度（LTL）相关的两个单核苷酸多态（SNPs）。

端粒(Tefomere。)是真核细胞染色体末端特殊的DNA结构,由高度重复的DNA序列(在人类为TTAGGG)和结合蛋白所构成。端粒的长度随着每次细胞分裂逐渐变短，是细胞保护染色体免遭熔合、重组和降解的重要机制。端粒DNA长度是细胞复制历史的标志,并与人体的衰老以及多种疾病的发生有着密切的关系。近年在大量端粒相关研究中，外周血白细胞端粒长度（LTL）被研究人员视为首选的端粒长度测量系统。

近期的一项全基因组关联研究证实染色体3q26区域一个包含TERC的位点与LTL相关。为了确定中国大陆人群基因组中靠近TERC的位点的两个SNPs rs12696304和rs16847897的效应。贺林课题组研究人员对4016名中国汉族个体进行两个候选SNPs与LTL的关联分析。经校正年龄、性别和糖尿病基础上，利用多元线性回归分析方法研究人员评估了每个SNP与LTL的相关性。统计结果表明在中国汉族人群中靠近TERC的SNP rs12696304 和rs16847897与LTL的相关性分别为P~4.5 × 10−3 and 9.5 × 10−5。rs12696304 和rs16847897等位基因的一个拷贝分别对应端粒长度相对的 T/S 比率为0.024和 0.031，分别相当于大约3年和4年的年龄相关端粒磨损程度。

（生物通：万纹）

原文摘要：

Exploring Off-Targets and Off-Systems for Adverse Drug Reactions via Chemical-Protein Interactome — Clozapine-Induced Agranulocytosis as a Case Study

In the era of personalized medical practice, understanding the genetic basis of patient-specific adverse drug reaction (ADR) is a major challenge. Clozapine provides effective treatments for schizophrenia but its usage is limited because of life-threatening agranulocytosis. A recent high impact study showed the necessity of moving clozapine to a first line drug, thus identifying the biomarkers for drug-induced agranulocytosis has become important. Here we report a methodology termed as antithesis chemical-protein interactome (CPI), which utilizes the docking method to mimic the differences in the drug-protein interactions across a panel of human proteins. Using this method, we identified HSPA1A, a known susceptibility gene for CIA, to be the off-target of clozapine. Furthermore, the mRNA expression of HSPA1A-related genes (off-target associated systems) was also found to be differentially expressed in clozapine treated leukemia cell line. Apart from identifying the CIA causal genes we identified several novel candidate genes which could be responsible for agranulocytosis. Proteins related to reactive oxygen clearance system, such as oxidoreductases and glutathione metabolite enzymes, were significantly enriched in the antithesis CPI. This methodology conducted a multi-dimensional analysis of drugs' perturbation to the biological system, investigating both the off-targets and the associated off-systems to explore the molecular basis of an adverse event or the new uses for old drugs.

作者简介：

贺林
中国科学院院士，遗传生物学家。
1953年7月出生于北京。1991年获英国佩士来大学博士学位，1992年在英国爱丁堡大学完成博士后研究，1995年在英国MRC爱丁堡人类遗传学研究所完成高年资研究者工作，1996年起中国科学院研究员，先后担任上海生命科学中心（上海脑研究所）、上海生理研究所、上海生命科学研究院营养科学研究所室主任，2000年起上海交通大学教授，Bio-X中心主任，2007年起同时担任复旦大学生物医学研究院院长。2005年当选为中国科学院院士。2010年当选第三世界科学院院士。

目前被聘为Biological Experiment and Medicine副主编, Psychiatric Genetics， Human Genetics, Cell Research， Progress in Neuro-Psychopharmacology & Biological Psychiatry， Epigenetics， Acta Bioch Bioph Sin等国内外十多种科学杂志的编委。发表SCI论文两百余篇，出版学术专著13部（1部主编，12部参与）。国家973计划“中国人口出生缺陷的遗传与环境可控性研究”项目的首席科学家；“十五”、“十一五”863计划主题和领域专家组专家；国家自然科学基金委员会第7、8、9届学科评审组成员,国务院学位委员会成员，中华医学会医学遗传学分会第6届委员会主任委员，上海市医学会医学遗传学会第1届委员会主任委员等。

研究成果：
与同事一道在以下研究方面取得了一定的进展：揭开了倍受世人关注的遗传界百年之迷——第一例孟德尔常染色体遗传病，率先完成了A-1型短指(趾)症致病基因精确定位、克隆与突变检测，发现了IHH基因的3个点突变是致病的直接原因，并与身高相关；发现了得到国际公认的世界上第一例以中国人姓氏“贺一赵缺陷症”命名的罕见的恒齿缺失的孟德尔常染色体显性遗传病并成功地定位了该致病基因， 贺林院士
由此结束了中国作为遗传资源大国而又从来没有自己发现和命名遗传病的尴尬局面；建立了世界上最大的神经精神疾病样品库并利用这一样品库较系统地研究和分析了中国人群精神分裂症的易感基因；在精神疾病的营养基因组学和药物基因组学研究方面取得了重要进展，证实了出生前的营养缺乏会显著增加成年后精神分裂症的发病风险；在基因计算与技术方面取得了数项有显示度的工作；结合国情特点提出“百家姓”与药物开发相关性的新思路。