贺林院士《Nucleic acid research》新文章

　　

生物通报道  近日，上海交通大学Bio-X研究院生物信息中心和美国食品及药物管理局（FDA）的研究人员通力合作，构建了搜索小分子药物潜在治疗用途的搜索引擎，在老药新用研究方面取得重大进展，相关研究成果已发表在近期的《核酸研究》（Nucleic acid research）上。

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该项研究由贺林院士领导，主要参与人员还包括美国食品药品监督管理局IBM BlueMeadow(R)超级计算中心的麦克•米凯洛夫博士，葛兰素史克（费城）研发中心项目组长Lun Yang博士，以及上海交通大学Bio-X研究院生物信息研究中心的罗衡和陈剑等

在这项研究中，研究人员利用药物-蛋白互作组（Chemical-Protein Interactome, CPI）在超级计算机上预测老药新用途。该超级机上收录重大意义的蛋白和小分子互作信息的背景分布，研究通过分子热力学模拟构建了小分子蛋白互作的指纹图谱，并对麻省理工学院预测小分子关联的算法进行改进，借鉴Google的搜索引擎算法，比较不同的药物和蛋白之间的互作指纹来搜索药物分子潜在治疗效果。

此外，近期贺林院士还利用同一方法论体系研究了靶蛋白和靶系统偏差引发药物不良反应和老药新用的系统生物学机制。该研究利用"差异CPI"，通过对比抗精神药物氯氮平（可引起粒细胞下降的不良反应）和与之在结构、药理等方面十分相似的奥氮平（不良反应报告较少）与数百个人类蛋白之间结合强度的差异，成功定位出与粒细胞下降相关的关键蛋白；同时，基于对氯氮平处理细胞的基因表达谱芯片的数据挖掘，验证了受与这些基因相关的偏差靶系统。从而为药物不良反应的系统药理学、个体化用药和基于系统的老药新用等方面的研究提供了创造性和坚实的理论依据。相关研究成果公布在《PLoS Computational Biology》杂志上。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

DRAR-CPI: a server for identifying drug repositioning potential and adverse drug reactions via the chemical–protein interactome

Identifying new indications for existing drugs (drug repositioning) is an efficient way of maximizing their potential. Adverse drug reaction (ADR) is one of the leading causes of death among hospitalized patients. As both new indications and ADRs are caused by unexpected chemical–protein interactions on off-targets, it is reasonable to predict these interactions by mining the chemical–protein interactome (CPI). Making such predictions has recently been facilitated by a web server named DRAR-CPI. This server has a representative collection of drug molecules and targetable human proteins built up from our work in drug repositioning and ADR. When a user submits a molecule, the server will give the positive or negative association scores between the user’s molecule and our library drugs based on their interaction profiles towards the targets. Users can thus predict the indications or ADRs of their molecule based on the association scores towards our library drugs. We have matched our predictions of drug–drug associations with those predicted via gene-expression profiles, achieving a matching rate as high as 74%. We have also successfully predicted the connections between anti-psychotics and anti-infectives, indicating the underlying relevance of anti-psychotics in the potential treatment of infections, vice versa.
  
作者简介：

贺林
中国科学院院士，遗传生物学家。
1953年7月出生于北京。1991年获英国佩士来大学博士学位，1992年在英国爱丁堡大学完成博士后研究，1995年在英国MRC爱丁堡人类遗传学研究所完成高年资研究者工作，1996年起中国科学院研究员，先后担任上海生命科学中心（上海脑研究所）、上海生理研究所、上海生命科学研究院营养科学研究所室主任，2000年起上海交通大学教授，Bio-X中心主任，2007年起同时担任复旦大学生物医学研究院院长。2005年当选为中国科学院院士。2010年当选第三世界科学院院士。

目前被聘为Biological Experiment and Medicine副主编, Psychiatric Genetics， Human Genetics, Cell Research， Progress in Neuro-Psychopharmacology & Biological Psychiatry， Epigenetics， Acta Bioch Bioph Sin等国内外十多种科学杂志的编委。发表SCI论文两百余篇，出版学术专著13部（1部主编，12部参与）。国家973计划“中国人口出生缺陷的遗传与环境可控性研究”项目的首席科学家；“十五”、“十一五”863计划主题和领域专家组专家；国家自然科学基金委员会第7、8、9届学科评审组成员,国务院学位委员会成员，中华医学会医学遗传学分会第6届委员会主任委员，上海市医学会医学遗传学会第1届委员会主任委员等。

研究成果：
与同事一道在以下研究方面取得了一定的进展：揭开了倍受世人关注的遗传界百年之迷——第一例孟德尔常染色体遗传病，率先完成了A-1型短指(趾)症致病基因精确定位、克隆与突变检测，发现了IHH基因的3个点突变是致病的直接原因，并与身高相关；发现了得到国际公认的世界上第一例以中国人姓氏“贺一赵缺陷症”命名的罕见的恒齿缺失的孟德尔常染色体显性遗传病并成功地定位了该致病基因， 贺林院士
由此结束了中国作为遗传资源大国而又从来没有自己发现和命名遗传病的尴尬局面；建立了世界上最大的神经精神疾病样品库并利用这一样品库较系统地研究和分析了中国人群精神分裂症的易感基因；在精神疾病的营养基因组学和药物基因组学研究方面取得了重要进展，证实了出生前的营养缺乏会显著增加成年后精神分裂症的发病风险；在基因计算与技术方面取得了数项有显示度的工作；结合国情特点提出“百家姓”与药物开发相关性的新思路。