F1000：最新推荐微生物学论文

　　

生物通报道  “F1000（Faculty of 1000 Medicine）”又名“千名医学家”，是由美国哈佛大学和英国剑桥大学等全世界2500名国际顶级医学教授组成的国际权威机构。其中近期最受关注的微生物学论文如下：

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1. 肠炎相关基因与细菌

美国耶鲁大学的研究人员发现了一种以前不了解的传感器，它能调节某些肠内细菌微群落的组成。他们还发现，缺乏这种调节性传感器可导致肠内微生物环境发生改变，增加发生炎性肠病（IBD）的危险。

研究组重点研究NLRP6蛋白，它可形成一种称为炎性体（inflammasome）的多蛋白复合体，后者调节正常状态和炎症时多种细胞的功能。NLRP6或NLRP6炎性体的作用以前未被了解。研究者使用经典遗传学方法改变的小鼠，探讨当结肠上皮细胞缺乏这种蛋白复合体时，肠内正常均衡的微生物群落会发生哪些特殊改变，从而使得某些特定细菌能够生长，这些细菌有利于结肠炎和其他类型IBD的发生。研究者还发现，发生改变的微生物环境可传播给与缺陷鼠共同饲养，但没有发生遗传学改变的小鼠，导致这些小鼠也发生严重的IBD。

这个发现对于了解IBD的启动机制和微生物群落在IBD发病机制中的作用，可能有深刻的意义，而且有可能对研发防治IBD的新疗法有指导作用。此外，IBD有可能从易感鼠传给表面上正常的小鼠，这个事实有可能对研究IBD及其他微生物丛促发的人类疾病有重要意义。

Elinav, E. et al. NLRP6 inflammasome regulates colonic microbial ecology and risk for colitis. Cell 12 May 2011

2．流感病毒抗体

A型流感病毒（Influnza A virus）自发现至今仍对人类健康充满威胁，根据世界卫生组织（WHO）统计，每年因感染季节性流感而死亡的人数约有25-50万。流感病毒基因组由RNA所组成，因此容易发生突变使之表面抗原改变——抗原漂移（Antigenic drift）或抗原转变（Antigenic shift）。病毒表面抗原的改变，造成人类免疫系统无法辨识新变异的流感病毒，也让疫苗失去保护的效果，因此人体变会再一次的受到流感病毒的感染。

为降低流感病毒的威胁，在这篇文章中作者提出以人类单抗体作为免疫治疗工具的想法。首先作者自非免疫噬菌体抗体库中找到数株抗体，其抗体能与流感病毒表面抗原Hemagglutinin(HA)专一性的结合，并可中和H5流感病毒降低病毒感染力。在H5N1流感病毒感染小鼠动物模型中亦证实给予小鼠抗HA抗体能达到预防及治疗的效果，提高小鼠存活率。体外细胞感染实验结果显示这些抗体能有效抑制病毒外套膜与宿主细胞膜融合的发生而降低病毒感染力。为进一步证实抗体中和病毒的机制，作者以X射线衍射方法成功解出抗体-抗原复合体的分子结构。从分子结构图中显示抗体VHCDR能与HA分子中的一疏水区结合，因此疏水区位于受体结合部位的下方，并包含HA融合肽和helix aA这两个与膜融合有密切关系的结构。因此，抗体结合后使HA融合肽和helix aA无法进行结构改变，导致病毒外套膜无法与细胞发生融合作用。在确定抗体对H5亚型流感病毒具有中和效果之后，作者进一步分析了所有亚型流感病毒的HA序列，发现了所有亚型都拥有相似的抗体结合区域，从实验也证明次抗体具有广效性可中和不同亚型的流感病。

这篇研究中得到的抗体在临床中具有很高的应用价值，此外流感病毒高保守性区域的发现对于未来研究长期或永久对抗流感的疫苗也有很重要的帮助。

J. Sui et al., “Structural and functional bases for broad-spectrum neutralization of avian and human influenza A viruses,” Nat Struct Mol Biol, 16:265-73, 2009.

3.宿主-微生物共生

Toll样受体(Toll-like receptors, TLR)是一种I型跨膜蛋白质，通常情况下它能够识别侵入体内的微生物进而激活免疫细胞的应答从而清除这些入侵微生物。然而在某些情况下肠道中的一些共生菌却能够逃逸TLR介导的免疫反应。

在这篇文章中，作者们证实一种肠道共生菌——脆弱类杆菌通过TLR信号途径获得了免疫耐受。研究人员发现这种微生物能够通过激活CD4 辅助T细胞上的TLR2，进而触发一条抑制免疫的信号途径，并导致了小鼠肠道细菌与宿主的共生。

J.L. Round et al., “The Toll-like receptor 2 pathway establishes colonization by a commensal of the human microbiota,” Science, 332:974-7, 2011.

4.流感病毒抗体的持久作用

美国研究人员将针对来自1918年 H1N1流感病毒的蛋白的中和性抗体从此次流感幸存者血液中分离出来，为一次免疫反应的持久性确定了一个新标准。

研究用的血样是从32位幸存者身上采集的，他们年龄在91至101岁之间。他们在1918年时的年龄在2到12岁之间。这些人对最近重新生成的1918年流感病毒都有血清反应，而且研究人员还有可能从其中一些血样中分离出记忆B-细胞并在培养中来使它们生长。

B-细胞产生针对一种1918年病毒蛋白的抗体，能保护小鼠不受1918年病毒的致命感染。这表明，它们也许有可能用作一种突发性的、跟1918年病毒相似的病毒的潜在治疗药物。

X. Yu et al., “Neutralizing antibodies derived from the B cells of 1918 influenza pandemic survivors,” Nature, 455:532-6, 2008.

5.沙门氏菌清除机制

在这篇文章中，科学家们第一次确定了自噬体识别并降解沙门氏菌的机制：泛素首先将细菌标记为废弃物，随后标记的细菌与LC3 和optineurin蛋白结合。进而optineruin蛋白磷酸化启动自噬，通过溶酶体消化降解沙门氏菌细胞。

P. Wild et al., “Phosphorylation of the autophagy receptor optineurin restricts Salmonella growth,” Science, 333:228-33, 2011.

6.单细胞真核生物的miRNA及进化

研究人员在一种古老的原生动物贾第鞭毛虫（Giardia lamblia）中发现细胞核中的小核仁RNA(small nucleolar RNAs; snoRNAs)可生成更小的microRNAs，这些microRNAs易位到细胞质中，对mRNA翻译进行调控。这一研究发现证实了在早期真核生物中microRNA信号具有进化保守性，表明snoRNA有可能是一种前体的microRNAs。

在古老的原生动物寄生虫贾第鞭毛虫，核仁小分子RNA在细胞核（snoRNAs）产生更小的小分子RNA的细胞质中，他们似乎调解翻译，本地化。这一发现表明早期真核生物进化中保守的microRNA途径，snoRNAs是一个潜在的小分子RNA的新来源。

A.A. Saraiya et al., “snoRNA, a novel precursor of microRNA in Giardia lamblia,” PLoS Pathog, 4:e1000224, 2008.

7. 抵抗HV感染的关键蛋白

骨髓细胞是提供抗原的白血细胞的一个子集，对身体抵抗病毒和其他病原体的免疫反应非常重要。凯斯西储大学医学院艾滋病研究中心研究员杰克•斯科沃斯基的研究团队和美国斯托瓦斯医学研究所的迈克尔•沃什本领导的团队合作发现，SAMHD1蛋白能感应到诸如巨噬细胞和树状细胞等骨髓细胞感染到HIV-1病毒（HIV分为1型和2型，1型是目前全球流行的主要毒株，2型目前只在西非流行）和其他相关的免疫缺陷病毒，并阻止病毒副本在这些细胞内的合成，从而抑制HIV病毒感染。

以前，科学家们一直认为，SAMHD1发生变异会引发一种名为AGS的症状，这种症状和先天病毒感染一样，要归咎于在病毒缺席时，免疫系统内干扰素的不适当诱导。因此，SAMHD1和其他引发AGS的细胞蛋白能摒弃细胞的核酸碎片，预防这种干扰素系统被不适当地激活。

现在，斯科沃斯基团队发现，除了能预防不适当的自身免疫反应发生之外， SAMHD1也能通过有效干预病毒核酸的产生从而抑制骨髓细胞感染HIV。

他们还发现，HIV-2和相关的免疫缺陷病毒（SIVsm/mac）能够通过使用它们编码的Vpx蛋白来干掉SAMHD1，从而越过骨髓细胞内的保护机制，使人感染病毒。然而，令人感兴趣的是，与HIV-1相比，诸如HIV-2等拥有Vpx的病毒更不容易引发疾病。斯科沃斯基表示，这可能是因为通过能在骨髓细胞内建立感染，HIV-2等病毒激起了比HIV-1更强烈的免疫反应。

斯科沃斯基表示，操纵SAMHD1的功能可能会让感染HIV-1患者对这种病毒产生更强烈的免疫反应。科学家们下一步将研究SAMHD1用来抑制HIV-1感染的分子路径。

K. Hrecka et al., “Vpx relieves inhibition of HIV-1 infection of macrophages mediated by the SAMHD1 protein,” Nature, 474:658-61, 2011.

“Faculty of 1000 Biology”创办于2002年1月，是一种在线科研评价系统，其推荐原则立足于论文本身的科学意义而非发表在什么杂志上。该系统根据全球2300多名资深科学家的意见，提供对近期发表的生物科学论文的快速评论，目的是帮助广大科研人员遴选和发现有价值的研究工作。该机构专家根据论文对当前世界生物医学和临床实践的贡献程度和科学价值，每年对全球SCI文章总数不足千分之二的优秀精品医学论文进行推荐和点评，并赋予“F1000论文”称号向医学界推荐，涵盖了医学各个学科，是一项很高的学术荣誉。

（生物通：何嫱）