两篇Science文章：癌症研究前沿进展

　　

生物通报道  在最新一期的《科学》（Science）杂志上，来自美国乔治敦大学医学院和麻省理工学院的两个研究小组发表了最新的癌症研究成果，在文章中研究人员解析了染色体数目异常发生的机制，以及染色体数目异常对细胞基因组稳定性的影响，这些分析结果也许对癌症的预防和治疗具有重要的意义。

生物通推荐原文摘要：

D.A. Solomon et al., “Mutational inactivation of STAG2 causes aneuploidy in human cancer,” Science, 333: 1039-43, 2011.

J.M. Sheltzer et al., “Aneuploidy drives genomic instability in yeast,” Science, 333: 1026-30, 2011.

非整倍体（Aneuploidy）是整倍体染色体中缺少或额外增加一条或若干条染色体，一般是在减数分裂时一对同源染色体不分离或提前分离而形成n-1或72+1的配子。这类配子彼此结合或同正常配子(n)结合，产生各种非整倍体细胞。人体细胞有２３对４６条染色体，染色体数目异常会导致癌症、唐氏综合症等病症，特别是癌症。科学研究发现超过90％的肿瘤与细胞的染色体数目异常有关，而且肿瘤中染色体数目异常的细胞的比例与肿瘤的恶化进程、转移风险密切相关。但这些染色体数目异常的癌细胞是如何形成的？科学界尚不清楚。

“科学家们发现染色体数目异常，或者说非整倍体现象存在于多种肿瘤细胞中，它是肿瘤常见的一个重要标志。然而目前人们对于这一现象的起因及可能产生的效应却还知之甚少，”约翰霍普金斯大学医学院肿瘤生物学家Bert Vogelstein说道：“这两篇研究论文为我们提供一些重要的相关线索。”

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在第一篇文章中，来自美国乔治敦大学医学院的Todd Waldman研究小组证实一个叫做STAG2的基因突变失活可引起癌细胞中染色体数目异常。STAG2可编码生成cohesin 复合物的一种亚基，这种cohesin 复合物对细胞分裂过程中姐妹染色体单体分离起关键性的调控作用。起初Waldman实验室的博士生David Solomon在对脑癌缺失基因组区域进行筛查时无意中发现其中一个脑癌样本缺失了STAG2基因，随后他对另外十几个脑癌样本进行了分析，发现其中的好几个样本中均存在相似的STAG2表达缺陷。

 “于是随后我们将研究扩展到其它多种癌症类型中，发现在大量的人类癌症中均 存在STAG2的失活现象，”Waldman说。Waldman研究组人员证实在大约20%的脑癌、黑色素瘤及儿童尤文氏肉瘤（Ewing's Sarcoma，ES）中均存在STAG2基因突变或缺失。

为了确定STAG2基因缺陷与这些癌细胞中非整倍体特征之间的关系，研究人员在两种脑癌细胞系中对STAG2缺陷基因进行了修复，他们发现处理组中非整倍体癌细胞数量减少，癌细胞中染色体数目差异减小，某些细胞甚至恢复至接近正常的染色体数目。而当研究人员在正常细胞中诱导STAG2基因突变时，证实几乎所有的细胞均开始出现染色体数目异常。

基于这一研究发现，Waldman实验室研究人员认为cohesin失活可能是导致癌症中非整倍体的一个重要原因。

在第二篇文章中，来自麻省理工大学的遗传学家Angelika Amon及其同事研究了非整倍体对于细胞基因组的影响。过去该课题组证实非整倍体会对细胞蛋白质质量控制信号通路造成影响。“当细胞内出现一个或多条额外的染色体，可瞬间导致数千种蛋白质之间失去平衡。我们想了解的是这些蛋白质失衡是否会对细胞的基因组维持功能产生影响，” Amon说。

于是Amon研究小组在一种单倍体酵母细胞株中插入了一条附加染色体，并对细胞中基因组失稳印记进行了检测。正如他们所预料的一样，研究人员发现非整倍体酵母细胞显示染色体不稳定性增加，染色体重组频率增高，染色体结构异常增多。“非整倍体对于基因组复制和染色体分离均产生了影响，”Amon说。

目前研究人员对于异常染色体数目导致基因组失稳的确切原因还不是很清楚。研究人员认为有可能是由于某个或某些特异基因拷贝数增多导致了基因组破坏的频率增高。也有可能是蛋白质水平失衡导致了基因组失稳，一切还待更进一步的研究去验证。

（生物通：何嫱）